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Viruses mutate fast, and a drug that attacks one of their proteins can stop working once the virus learns to resist it. A team at Korea University tried another route: instead of hitting the virus, it went after a human enzyme that the virus needs. The researchers, led by Kwang Yeon Hwang of the College of Life Sciences and Biotechnology and Hong-Rae Kim of the College of Medicine, call this host-directed therapy, an emerging approach that treats an infection by targeting the body's own biological pathways.
Viren mutieren schnell, und ein Medikament, das eines ihrer Proteine angreift, kann versagen, sobald das Virus Resistenzen entwickelt. Ein Team der Korea-Universität wählte einen anderen Weg: Statt das Virus anzugreifen, nahm es ein menschliches Enzym ins Visier, das das Virus benötigt. Die Forscher unter Leitung von Kwang Yeon Hwang von der Fakultät für Lebenswissenschaften und Biotechnologie sowie Hong-Rae Kim von der medizinischen Fakultät nennen dies wirtsgerichtete Therapie, einen neuen Ansatz, der eine Infektion behandelt, indem er die eigenen biologischen Stoffwechselwege des Körpers angreift.
The enzyme is DHPS, deoxyhypusine synthase. It takes part in a chemical modification called hypusination, which activates a protein known as eIF5A. That process, the researchers explain, is important for the replication of a broad range of viruses, including HIV-1 and SARS-CoV-2. To find molecules that block DHPS, the team benchmarked 13 machine-learning models for predicting binding scores and 10 methods for generating new molecules, all against the same target. Among the prediction models, OOF-Stacking performed best overall. Among the generators, RL-Design reached a predicted hit rate of 92.02%, and 98.0% of its top-ranked molecules passed a standard drug-likeness threshold. These are computed predictions, not laboratory results.
Das Enzym ist DHPS, die Deoxyhypusin-Synthase. Es ist an einer chemischen Modifikation namens Hypusinierung beteiligt, die ein Protein namens eIF5A aktiviert. Dieser Prozess ist, so erklären die Forscher, wichtig für die Vermehrung einer breiten Palette von Viren, darunter HIV-1 und SARS-CoV-2. Um Moleküle zu finden, die DHPS blockieren, verglich das Team 13 Modelle für maschinelles Lernen, die Bindungsstärken vorhersagen, sowie 10 Methoden zur Erzeugung neuer Moleküle, jeweils für dasselbe Ziel. Unter den Vorhersagemodellen schnitt OOF-Stacking insgesamt am besten ab. Unter den Generatoren erreichte RL-Design eine vorhergesagte Trefferquote von 92,02 %, und 98,0 % seiner bestplatzierten Moleküle bestanden einen gängigen Schwellenwert für Arzneimittelähnlichkeit. Dabei handelt es sich um berechnete Vorhersagen, nicht um Laborergebnisse.
The laboratory test is where the predictions met reality. The researchers picked six fragments, small compounds of 140 to 190 daltons, a unit of molecular mass: three predicted to be active and three predicted to be inactive. All three predicted-active fragments inhibited DHPS, and none of the predicted-inactive ones did. Two of the active fragments gave measurable IC50 values of 31.2 and 49.1 μM, a measure of inhibition strength that the team places within the typical range for initial fragment hits. An X-ray co-crystal structure, which shows how a molecule sits inside a protein, also placed one compound at the entrance of the enzyme's substrate and NAD-binding pocket.
Im Labor zeigte sich, wie die Vorhersagen der Wirklichkeit standhalten. Die Forscher wählten sechs Fragmente aus, kleine Verbindungen mit 140 bis 190 Dalton, einer Einheit der molekularen Masse: drei vorhergesagt aktive und drei vorhergesagt inaktive. Alle drei vorhergesagt aktiven Fragmente hemmten DHPS, keines der vorhergesagt inaktiven tat dies. Zwei der aktiven Fragmente ergaben messbare IC50-Werte von 31,2 und 49,1 μM, ein Maß für die Hemmstärke, das das Team im üblichen Bereich für erste Fragmenttreffer ansiedelt. Eine Röntgen-Kokristallstruktur, die zeigt, wie ein Molekül im Inneren eines Proteins sitzt, ergab zudem, dass eine Verbindung am Eingang der Substrat- und NAD-Bindetasche des Enzyms liegt.
Kim is careful about what these results are. The best-known DHPS inhibitor closely mimics a natural molecule in the cell, which carries a risk of acting on the wrong targets. The new hits are built on unrelated scaffolds, and small fragments of this kind leave room to be grown into more potent compounds. "However, these molecules are early-stage hits rather than drug candidates," he said. The team says further studies are needed on the inhibition mechanisms, selectivity, cellular activity, toxicity and performance in animal models.
Kim äußert sich zurückhaltend zur Aussagekraft dieser Ergebnisse. Der bekannteste DHPS-Hemmer ahmt ein natürliches Molekül der Zelle eng nach, was das Risiko birgt, auf falsche Ziele zu wirken. Die neuen Treffer beruhen auf unverwandten Grundgerüsten, und kleine Fragmente dieser Art lassen sich zu wirksameren Verbindungen weiterentwickeln. „Allerdings handelt es sich bei diesen Molekülen um frühe Treffer und nicht um Wirkstoffkandidaten“, sagte er. Das Team hält weitere Studien zu den Hemmmechanismen, zur Selektivität, zur zellulären Aktivität, zur Toxizität und zur Wirksamkeit in Tiermodellen für nötig.
For now, the gain is a method. The pipeline is freely available, and its modest computing requirements could let laboratories with limited computational resources run experimentally grounded AI-assisted drug searches. The team says it could be applied to other disease targets. For patients, the study offers no timeline and no drug: it is a proof of concept that a predicted molecule can be confirmed in a test tube, and the work that separates that from a treatment has not been reported.
Vorerst liegt der Gewinn in einer Methode. Die Pipeline ist frei verfügbar, und ihr geringer Rechenbedarf könnte es Laboren mit begrenzten Rechenressourcen ermöglichen, experimentell fundierte KI-gestützte Wirkstoffsuchen durchzuführen. Das Team sieht die Anwendung auch für andere Krankheitsziele. Für Patienten bietet die Studie weder einen Zeitplan noch ein Medikament: Sie ist ein Machbarkeitsnachweis dafür, dass ein vorhergesagtes Molekül im Reagenzglas bestätigt werden kann. Die Arbeiten, die daraus eine Behandlung machen würden, wurden bisher nicht veröffentlicht.