KI-Moleküle hemmen im Labor ein menschliches Enzym der Viren

Viren mutieren schnell, und ein Medikament, das eines ihrer Proteine angreift, kann versagen, sobald das Virus Resistenzen entwickelt. Ein Team der Korea-Universität wählte einen anderen Weg: Statt das Virus anzugreifen, nahm es ein menschliches Enzym ins Visier, das das Virus benötigt. Die Forscher unter Leitung von Kwang Yeon Hwang von der Fakultät für Lebenswissenschaften und Biotechnologie sowie Hong-Rae Kim von der medizinischen Fakultät nennen dies wirtsgerichtete Therapie, einen neuen Ansatz, der eine Infektion behandelt, indem er die eigenen biologischen Stoffwechselwege des Körpers angreift.

Das Enzym ist DHPS, die Deoxyhypusin-Synthase. Es ist an einer chemischen Modifikation namens Hypusinierung beteiligt, die ein Protein namens eIF5A aktiviert. Dieser Prozess ist, so erklären die Forscher, wichtig für die Vermehrung einer breiten Palette von Viren, darunter HIV-1 und SARS-CoV-2. Um Moleküle zu finden, die DHPS blockieren, verglich das Team 13 Modelle für maschinelles Lernen, die Bindungsstärken vorhersagen, sowie 10 Methoden zur Erzeugung neuer Moleküle, jeweils für dasselbe Ziel. Unter den Vorhersagemodellen schnitt OOF-Stacking insgesamt am besten ab. Unter den Generatoren erreichte RL-Design eine vorhergesagte Trefferquote von 92,02 %, und 98,0 % seiner bestplatzierten Moleküle bestanden einen gängigen Schwellenwert für Arzneimittelähnlichkeit. Dabei handelt es sich um berechnete Vorhersagen, nicht um Laborergebnisse.

Im Labor zeigte sich, wie die Vorhersagen der Wirklichkeit standhalten. Die Forscher wählten sechs Fragmente aus, kleine Verbindungen mit 140 bis 190 Dalton, einer Einheit der molekularen Masse: drei vorhergesagt aktive und drei vorhergesagt inaktive. Alle drei vorhergesagt aktiven Fragmente hemmten DHPS, keines der vorhergesagt inaktiven tat dies. Zwei der aktiven Fragmente ergaben messbare IC50-Werte von 31,2 und 49,1 μM, ein Maß für die Hemmstärke, das das Team im üblichen Bereich für erste Fragmenttreffer ansiedelt. Eine Röntgen-Kokristallstruktur, die zeigt, wie ein Molekül im Inneren eines Proteins sitzt, ergab zudem, dass eine Verbindung am Eingang der Substrat- und NAD-Bindetasche des Enzyms liegt.

Kim äußert sich zurückhaltend zur Aussagekraft dieser Ergebnisse. Der bekannteste DHPS-Hemmer ahmt ein natürliches Molekül der Zelle eng nach, was das Risiko birgt, auf falsche Ziele zu wirken. Die neuen Treffer beruhen auf unverwandten Grundgerüsten, und kleine Fragmente dieser Art lassen sich zu wirksameren Verbindungen weiterentwickeln. „Allerdings handelt es sich bei diesen Molekülen um frühe Treffer und nicht um Wirkstoffkandidaten“, sagte er. Das Team hält weitere Studien zu den Hemmmechanismen, zur Selektivität, zur zellulären Aktivität, zur Toxizität und zur Wirksamkeit in Tiermodellen für nötig.

Vorerst liegt der Gewinn in einer Methode. Die Pipeline ist frei verfügbar, und ihr geringer Rechenbedarf könnte es Laboren mit begrenzten Rechenressourcen ermöglichen, experimentell fundierte KI-gestützte Wirkstoffsuchen durchzuführen. Das Team sieht die Anwendung auch für andere Krankheitsziele. Für Patienten bietet die Studie weder einen Zeitplan noch ein Medikament: Sie ist ein Machbarkeitsnachweis dafür, dass ein vorhergesagtes Molekül im Reagenzglas bestätigt werden kann. Die Arbeiten, die daraus eine Behandlung machen würden, wurden bisher nicht veröffentlicht.