Molecole create dall'IA bloccano un enzima umano usato dai virus

I virus mutano rapidamente, e un farmaco che colpisce una delle loro proteine può smettere di funzionare non appena il virus sviluppa resistenza. Un team della Korea University ha scelto un'altra strada: invece di colpire il virus, ha puntato su un enzima umano di cui il virus ha bisogno. I ricercatori, guidati da Kwang Yeon Hwang del College of Life Sciences and Biotechnology e da Hong-Rae Kim del College of Medicine, parlano di terapia diretta all'ospite, un approccio emergente che cura un'infezione agendo sulle vie biologiche dell'organismo.

L'enzima è la DHPS, deossiipusina sintasi (deoxyhypusine synthase). Partecipa a una modificazione chimica chiamata ipusinazione (hypusination), che attiva una proteina nota come eIF5A. Secondo i ricercatori, questo processo è importante per la replicazione di un'ampia gamma di virus, tra cui HIV-1 e SARS-CoV-2. Per trovare molecole capaci di bloccare la DHPS, il team ha confrontato 13 modelli di machine learning per prevedere i punteggi di legame e 10 metodi per generare nuove molecole, tutti sullo stesso bersaglio. Tra i modelli predittivi, OOF-Stacking ha dato i migliori risultati complessivi. Tra i generatori, RL-Design ha raggiunto un tasso di hit previsto del 92,02%, e il 98,0% delle sue molecole in cima alla classifica ha superato una soglia standard di drug-likeness. Si tratta di previsioni calcolate, non di risultati di laboratorio.

Il banco di prova è stato il laboratorio, dove le previsioni si sono confrontate con la realtà. I ricercatori hanno scelto sei frammenti, piccoli composti da 140 a 190 dalton (un'unità di massa molecolare): tre previsti attivi e tre previsti inattivi. Tutti e tre i frammenti previsti attivi hanno inibito la DHPS, e nessuno dei previsti inattivi lo ha fatto. Due dei frammenti attivi hanno dato valori IC50 misurabili, pari a 31,2 e 49,1 μM, una misura della forza di inibizione che il team colloca nell'intervallo tipico per i primi hit da frammento. Una struttura a cocristallo ai raggi X, che mostra come una molecola si colloca all'interno di una proteina, ha inoltre rivelato che un composto si trova all'ingresso della tasca di legame del substrato e del NAD dell'enzima.

Kim è prudente sulla portata di questi risultati. L'inibitore della DHPS più noto imita da vicino una molecola naturale della cellula, il che comporta il rischio di agire sui bersagli sbagliati. Le nuove molecole si basano su scaffold non correlati, e piccoli frammenti di questo tipo lasciano spazio per essere ingranditi in composti più potenti. «Tuttavia, si tratta di hit allo stadio iniziale e non di candidati farmaci», ha dichiarato. Il team afferma che servono ulteriori studi sui meccanismi di inibizione, sulla selettività, sull'attività cellulare, sulla tossicità e sulle prestazioni nei modelli animali.

Per ora il guadagno è un metodo. La pipeline è liberamente disponibile, e i suoi requisiti di calcolo modesti potrebbero consentire ai laboratori con risorse computazionali limitate di condurre ricerche di farmaci assistite dall'IA e ancorate alla sperimentazione. Il team sostiene che potrebbe essere applicata ad altri bersagli di malattie. Per i pazienti, lo studio non offre né una tempistica né un farmaco: è una prova di principio che una molecola prevista può essere confermata in provetta, mentre il lavoro che separa questo risultato da una terapia non è ancora stato riportato.