IA : des molécules bloquent une enzyme humaine exploitée par les virus

Les virus mutent rapidement, et un médicament qui attaque l'une de leurs protéines peut cesser d'agir une fois que le virus apprend à lui résister. Une équipe de l'université Korea a tenté une autre voie : au lieu de viser le virus, elle s'en est prise à une enzyme humaine dont le virus a besoin. Les chercheurs, dirigés par Kwang Yeon Hwang, du College of Life Sciences and Biotechnology, et Hong-Rae Kim, du College of Medicine, parlent de thérapie dirigée contre l'hôte, une approche émergente qui traite une infection en visant les voies biologiques propres à l'organisme.

L'enzyme en question est DHPS, la désoxyhypusine synthase. Elle participe à une modification chimique appelée hypusination, qui active une protéine connue sous le nom d'eIF5A. Ce processus, expliquent les chercheurs, est essentiel à la réplication d'un large éventail de virus, dont le VIH-1 et le SARS-CoV-2. Pour trouver des molécules capables de bloquer DHPS, l'équipe a comparé 13 modèles d'apprentissage automatique chargés de prédire les scores de liaison et 10 méthodes de génération de nouvelles molécules, le tout sur la même cible. Parmi les modèles de prédiction, OOF-Stacking a obtenu les meilleurs résultats globaux. Parmi les générateurs, RL-Design a atteint un taux de succès prédit de 92,02 %, et 98,0 % de ses molécules les mieux classées ont franchi un seuil standard de ressemblance avec les médicaments. Il s'agit de prédictions calculées, non de résultats de laboratoire.

C'est en laboratoire que les prédictions se sont confrontées à la réalité. Les chercheurs ont retenu six fragments, de petits composés de 140 à 190 daltons, le dalton étant une unité de masse moléculaire : trois prédits actifs et trois prédits inactifs. Les trois fragments prédits actifs ont tous inhibé DHPS, et aucun des fragments prédits inactifs ne l'a fait. Deux des fragments actifs ont donné des valeurs d'IC50 mesurables de 31,2 et 49,1 μM, une mesure de la force d'inhibition que l'équipe situe dans la fourchette habituelle pour les premiers hits de fragments. Une structure par cocristallographie aux rayons X, qui montre comment une molécule se loge dans une protéine, a également placé un composé à l'entrée de la poche de liaison au substrat et au NAD de l'enzyme.

Kim se montre prudent quant à la portée de ces résultats. Le plus connu des inhibiteurs de DHPS imite de près une molécule naturelle de la cellule, ce qui fait courir le risque d'agir sur de mauvaises cibles. Les nouveaux hits reposent sur des squelettes sans lien avec celui-ci, et de petits fragments de ce type laissent la possibilité de les développer en composés plus puissants. « Cependant, ces molécules sont des premiers hits et non des candidats médicaments », a-t-il déclaré. L'équipe indique que des études supplémentaires sont nécessaires sur les mécanismes d'inhibition, la sélectivité, l'activité cellulaire, la toxicité et les performances sur modèles animaux.

Pour l'instant, le gain est une méthode. Le processus est librement accessible, et ses besoins modestes en calcul pourraient permettre à des laboratoires aux ressources informatiques limitées de mener des recherches de médicaments assistées par IA ancrées dans l'expérimentation. Selon l'équipe, elle pourrait s'appliquer à d'autres cibles de maladies. Pour les patients, l'étude n'offre ni calendrier ni médicament : c'est une preuve de concept, qui montre qu'une molécule prédite peut être confirmée en éprouvette, mais les travaux qui mèneraient de là à un traitement n'ont pas encore été publiés.