Moléculas diseñadas con IA frenan una enzima humana usada por virus

Los virus mutan rápidamente, y un fármaco que ataca una de sus proteínas puede dejar de funcionar cuando el virus aprende a resistirlo. Un equipo de la Universidad de Corea probó otra vía: en lugar de atacar al virus, apuntó a una enzima humana que el virus necesita. Los investigadores, dirigidos por Kwang Yeon Hwang, del Colegio de Ciencias Biológicas y Biotecnología, y Hong-Rae Kim, de la Facultad de Medicina, denominan a este enfoque terapia dirigida al huésped, un planteamiento emergente que trata una infección actuando sobre las vías biológicas propias del organismo.

La enzima es DHPS, desoxihipusina sintasa. Participa en una modificación química llamada hipusinación, que activa una proteína conocida como eIF5A. Según explican los investigadores, ese proceso es importante para la replicación de un amplio grupo de virus, entre ellos el VIH-1 y el SARS-CoV-2. Para encontrar moléculas que bloqueen DHPS, el equipo comparó 13 modelos de aprendizaje automático para predecir las puntuaciones de unión y 10 métodos para generar nuevas moléculas, todos frente a la misma diana. Entre los modelos predictivos, OOF-Stacking obtuvo el mejor resultado global. Entre los generadores, RL-Design alcanzó una tasa de acierto predicha de 92,02 %, y el 98,0 % de sus moléculas mejor clasificadas superó un umbral estándar de semejanza con fármacos. Son predicciones computacionales, no resultados de laboratorio.

La prueba de laboratorio es donde las predicciones se encontraron con la realidad. Los investigadores eligieron seis fragmentos, compuestos pequeños de entre 140 y 190 daltons, unidad de masa molecular: tres previstos como activos y tres previstos como inactivos. Los tres fragmentos previstos como activos inhibieron DHPS, y ninguno de los previstos como inactivos lo hizo. Dos de los fragmentos activos dieron valores de CI50 medibles de 31,2 y 49,1 μM, una medida de la fuerza de inhibición que el equipo sitúa dentro del rango típico de los aciertos iniciales con fragmentos. Una estructura de cocristal por rayos X, que muestra cómo se acomoda una molécula dentro de una proteína, también situó un compuesto en la entrada del bolsillo de unión del sustrato y del NAD de la enzima.

Kim es cauteloso sobre lo que significan estos resultados. El inhibidor de DHPS más conocido imita de cerca una molécula natural de la célula, lo que implica el riesgo de actuar sobre dianas equivocadas. Los nuevos aciertos se basan en estructuras químicas sin relación entre sí, y los fragmentos pequeños de este tipo permiten hacerlos crecer hasta obtener compuestos más potentes. «Sin embargo, estas moléculas son aciertos en fase temprana y no candidatos a fármaco», afirmó. El equipo indica que harán falta más estudios sobre los mecanismos de inhibición, la selectividad, la actividad celular, la toxicidad y el comportamiento en modelos animales.

Por ahora, la ganancia es un método. El flujo de trabajo está disponible de forma libre, y sus modestos requisitos de cómputo podrían permitir que laboratorios con recursos computacionales limitados realicen búsquedas de fármacos asistidas por IA y basadas en experimentos. El equipo afirma que podría aplicarse a otras dianas de enfermedades. Para los pacientes, el estudio no ofrece plazos ni fármaco: es una prueba de concepto de que una molécula predicha puede confirmarse en el tubo de ensayo, y no se ha informado del trabajo que separa eso de un tratamiento.