Moléculas criadas por IA bloqueiam enzima humana usada pelos vírus

Os vírus mutam depressa, e um fármaco que ataca uma das suas proteínas pode deixar de funcionar quando o vírus aprende a resistir-lhe. Uma equipa da Universidade da Coreia tentou outro caminho: em vez de atingir o vírus, foi atrás de uma enzima humana de que o vírus precisa. Os investigadores, liderados por Kwang Yeon Hwang, da Faculdade de Ciências da Vida e Biotecnologia, e por Hong-Rae Kim, da Faculdade de Medicina, chamam a isto terapia dirigida ao hospedeiro, uma abordagem emergente que trata uma infeção ao visar as vias biológicas do próprio organismo.

A enzima é a DHPS, desoxi-hipusina sintase. Participa numa modificação química chamada hipusinação, que ativa uma proteína conhecida como eIF5A. Esse processo, explicam os investigadores, é importante para a replicação de uma vasta gama de vírus, incluindo o VIH-1 e o SARS-CoV-2. Para encontrar moléculas que bloqueiem a DHPS, a equipa comparou 13 modelos de aprendizagem automática para prever as pontuações de ligação e 10 métodos para gerar novas moléculas, todos com o mesmo alvo. Entre os modelos de previsão, o OOF-Stacking teve o melhor desempenho global. Entre os geradores, o RL-Design atingiu uma taxa de acerto prevista de 92,02 %, e 98,0 % das suas moléculas melhor classificadas cumpriram um critério padrão de semelhança com os fármacos. Trata-se de previsões calculadas, não de resultados de laboratório.

O teste laboratorial é onde as previsões se confrontaram com a realidade. Os investigadores escolheram seis fragmentos, pequenos compostos de 140 a 190 dalton, unidade de massa molecular: três previstos como ativos e três previstos como inativos. Os três fragmentos previstos como ativos inibiram a DHPS, e nenhum dos previstos como inativos o fez. Dois dos fragmentos ativos deram valores de IC50 mensuráveis de 31,2 e 49,1 μM, uma medida da força de inibição que a equipa situa na gama típica das primeiras pistas de fragmentos. Uma estrutura de co-cristal obtida por raios X, que mostra como uma molécula se encaixa numa proteína, também situou um composto à entrada do bolso de ligação ao substrato e ao NAD da enzima.

Kim é cauteloso quanto ao que estes resultados significam. O inibidor mais conhecido da DHPS imita de perto uma molécula natural da célula, o que implica o risco de atuar sobre alvos errados. As novas pistas assentam em estruturas químicas base sem relação entre si, e pequenos fragmentos deste tipo deixam margem para ser desenvolvidos em compostos mais potentes. «No entanto, estas moléculas são sobretudo pistas em fase inicial e não candidatos a fármacos», afirmou. A equipa diz que são necessários outros estudos sobre os mecanismos de inibição, a seletividade, a atividade celular, a toxicidade e o desempenho em modelos animais.

Por agora, o ganho é um método. O sistema está disponível gratuitamente, e os seus requisitos modestos de computação poderiam permitir que laboratórios com recursos computacionais limitados realizassem pesquisas de fármacos assistidas por IA e ancoradas na experiência. A equipa afirma que o método poderia ser aplicado a outros alvos de doenças. Para os doentes, o estudo não aponta qualquer calendário nem qualquer fármaco: é uma prova de conceito de que uma molécula prevista pode ser confirmada num tubo de ensaio, e o trabalho que separa isso de um tratamento ainda não foi divulgado.