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A team at Purdue University and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) has followed a protein that sits on most human cells. The protein is CD46, a part of the complement system, the body's oldest and fastest immune defense. Its results appear in Science Immunology, with Majid Kazemian of Purdue and Claudia Kemper of the NHLBI as co-leaders.
Un team della Purdue University e del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ha studiato una proteina presente sulla maggior parte delle cellule umane. La proteina è CD46, una componente del sistema del complemento, la difesa immunitaria più antica e più rapida dell'organismo. I risultati compaiono su Science Immunology, con Majid Kazemian della Purdue e Claudia Kemper del NHLBI come coordinatori.
CD46 has long been known as a doorway. Several bacteria and viruses, including those that cause respiratory illnesses and HIV, use it to attach to or enter host cells. The new study looks at what CD46 does once it is inside the signaling network of T cells, the immune cells that coordinate the body's response. The team found that signals from CD46 switch genes on or off in those cells, controlling how they function. Kemper said the team already knew CD46 helps activated T cells get the nutrients they need. What surprised them was that CD46 also works as a safety switch: without it, naive T cells, which have not yet encountered a pathogen, die through normal programmed cell death, and so cannot mount a proper response to infection.
CD46 è noto da tempo come una porta d'ingresso. Diversi batteri e virus, tra cui quelli che causano malattie respiratorie e HIV, lo usano per attaccarsi alle cellule ospiti o per entrarvi. Il nuovo studio analizza cosa fa CD46 una volta all'interno della rete di segnalazione delle cellule T, le cellule immunitarie che coordinano la risposta dell'organismo. I ricercatori hanno riscontrato che i segnali di CD46 attivano o disattivano geni in quelle cellule, controllandone il funzionamento. Kemper ha spiegato che il team sapeva già che CD46 aiuta le cellule T attivate a ottenere i nutrienti di cui hanno bisogno. Ciò che li ha sorpresi è che CD46 funziona anche come interruttore di sicurezza: senza di esso, le cellule T naïve, che non sono ancora entrate in contatto con un patogeno, muoiono per morte cellulare programmata normale e quindi non riescono a montare una risposta adeguata all'infezione.
The HIV link came from the biology itself. Kazemian said the team was not initially studying HIV, but the unexpected role of CD46 led there, since HIV relies on some of the same cellular machinery that CD46 controls. In infected human T cells, the researchers found that gene activity resembles patterns seen in people who keep low levels of HIV despite antiretroviral therapy. The authors suggest CD46 may influence how T cells retain potentially active virus that could give rise to a new infection. Kazemian called this “an intriguing hypothesis that needs to be tested in further studies.”
Il legame con l'HIV è emerso dalla biologia stessa. Kazemian ha raccontato che il team non studiava inizialmente l'HIV, ma il ruolo inatteso di CD46 ha portato fin lì, dato che l'HIV si serve di parte dello stesso macchinario cellulare controllato da CD46. Nelle cellule T umane infettate, i ricercatori hanno riscontrato che l'attività genica ricorda quella osservata nelle persone che mantengono bassi livelli di HIV nonostante la terapia antiretrovirale. Gli autori suggeriscono che CD46 possa influenzare il modo in cui le cellule T trattengono il virus potenzialmente attivo, capace di dare origine a una nuova infezione. Kazemian ha definito questo «un'ipotesi intrigante che deve essere verificata in ulteriori studi».
The study also gives a molecular explanation for effects seen in earlier work. Kazemian and colleagues at the National Institutes of Health have studied complement biology together for about a decade, including its role in autoimmunity, infections and the response to the virus behind COVID-19. The new paper identifies how CD46 communicates directly with the machinery that controls the production of RNA and proteins, through a factor called Sp1. The researchers combined several complementary technologies, a choice Kazemian said gave them “much greater confidence in the mechanism we identified.”
Lo studio fornisce anche una spiegazione molecolare di effetti osservati in lavori precedenti. Kazemian e colleghi del National Institutes of Health studiano insieme la biologia del complemento da circa un decennio, compreso il suo ruolo nelle malattie autoimmuni, nelle infezioni e nella risposta al virus responsabile del COVID-19. Il nuovo articolo individua come CD46 comunichi direttamente con il macchinario che controlla la produzione di RNA e proteine, attraverso un fattore chiamato Sp1. I ricercatori hanno combinato diverse tecnologie complementari, una scelta che, secondo Kazemian, ha dato loro «una fiducia molto maggiore nel meccanismo che abbiamo individuato».
For now, the immediate beneficiaries are researchers. The authors say a better understanding of the CD46 pathway could help develop new therapies for immune deficiencies, infectious diseases and inflammatory disorders, all conditions linked to disturbed T-cell function. Whether that leads to treatments for HIV is not established: the study is laboratory work, and the authors give no timeline for further steps or for clinical use.
Per ora, i beneficiari immediati sono i ricercatori. Gli autori sostengono che una migliore comprensione della via di segnalazione di CD46 potrebbe aiutare a sviluppare nuove terapie per le immunodeficienze, le malattie infettive e i disturbi infiammatori, tutte condizioni legate a un'alterazione della funzione delle cellule T. Non è ancora stabilito se ciò porterà a trattamenti contro l'HIV: lo studio è un lavoro di laboratorio e gli autori non indicano alcuna tempistica per i passaggi successivi o per l'uso clinico.