Zwei Krebsmittel: gleich in 2D, verschieden in 3D-Zellclustern

Zwei Krebsmedikamente sehen auf einer flachen Schale gleich aus. Lässt man dieselben Zellen zu kleinen 3D-Kugeln heranwachsen, trennen sie sich voneinander. Das berichtet ein Team der Universität Uppsala in Schweden, nachdem es 52 Wirkstoffe getestet hat, die in der Krebsbehandlung eingesetzt werden oder dafür entwickelt wurden. Das Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil und der zielgerichtete Wirkstoff Olaparib waren in gewöhnlichen flachen Kulturen kaum zu unterscheiden. In dreidimensionalen Zellclustern verhielten sie sich unterschiedlich.

Das Werkzeug ist Cell Painting, ein in der Wirkstoffforschung weit verbreitetes Bildgebungsverfahren. Es färbt die wichtigsten Bestandteile einer Zelle an, etwa den Zellkern, die Mitochondrien und das innere Zellgerüst, sodass jeder Teil unter dem Mikroskop detailliert fotografiert werden kann. Bislang wurde es vor allem an Zellen in flachen Schichten eingesetzt. Das Team aus Uppsala ließ Darmkrebszellen als Minisphären in handelsüblichen Laborschalen wachsen und machte sie anschließend mit einer einfachen Zucker-Glycerin-Lösung durchsichtig. So konnte das Mikroskop einzelne Zellen auch im Inneren jeder Kugel erfassen. Die Forscher maßen Tausende Merkmale der Form und Struktur jeder Zelle. Der Unterschied zeigte sich nur bei der Betrachtung einzelner Zellen, nicht wenn jede Minisphäre als Ganzes betrachtet wurde.

Bei Folgeexperimenten kam die Überraschung. 5-Fluorouracil verursachte weniger DNA-Schäden als Olaparib, hielt die Zellen aber besser von der Teilung ab. Die Genaktivität wies auf den p53-Signalweg hin, eine zentrale Stressreaktion in Zellen, die durch 5-Fluorouracil stärker aktiviert wurde. Diese Erklärung ist eine Hypothese, die das Team anhand seiner Daten nachvollzogen hat, kein bei Patienten bestätigter Mechanismus.

Die Methode hat das Labor, in dem sie entwickelt wurde, auch bereits verlassen. Das Team setzte sie gemeinsam mit Kollegen von AstraZeneca ein. Dieser Test, so beschreiben ihn die Forscher unter der Leitung von Ola Spjuth sowie den Erstautoren Christa Ringers und David Holmberg, dient als Prüfung, ob andere die Methode ebenfalls nutzen können. Für Arzneimittelentwickler liegt der Reiz in einem Screening, das die Details einzelner Zellen erhält und gleichzeitig viele Verbindungen auf einmal testet. Die Grenzen sind klar: Die Arbeit nutzte zwei Krebszelllinien im Labor und zeigt nicht, wie die Wirkstoffe bei Patienten wirken. Als nächster Schritt sind laut den Forschern komplexere 3D-Modelle vorgesehen, etwa Organoide aus Patientengewebe. Ein Termin dafür wird nicht genannt. Alle Bilder, Daten und der Code sind öffentlich zugänglich.