Dois fármacos anticancerígenos divergem em aglomerados celulares 3D

Dois fármacos contra o cancro parecem iguais numa placa plana. Quando as mesmas células são cultivadas em pequenas esferas 3D, separam-se. É o que uma equipa da Universidade de Uppsala, na Suécia, relata após testar 52 fármacos utilizados ou desenvolvidos para o tratamento do cancro. A quimioterapia 5-fluorouracilo e o fármaco-alvo olaparib eram quase indistinguíveis em culturas planas habituais. Em aglomerados tridimensionais, comportaram-se de forma diferente.

A ferramenta é o Cell Painting, um método de imagem muito utilizado na descoberta de fármacos. Cora as principais partes de uma célula, como o núcleo, as mitocôndrias e o esqueleto interno, para que cada uma possa ser fotografada em pormenor ao microscópio. Até agora, era sobretudo usado em células cultivadas em camadas planas. A equipa de Uppsala cultivou células de cancro intestinal sob a forma de miniesferas em placas de laboratório padrão e, em seguida, tornou-as transparentes com uma solução simples de açúcar e glicerol. O microscópio conseguiu então ver células individuais no interior de cada esfera, e os investigadores mediram milhares de detalhes da forma e da estrutura de cada célula. A diferença só apareceu quando observaram células isoladas, e não quando observaram cada miniesfera no seu conjunto.

Experiências de seguimento revelaram a surpresa. O 5-fluorouracilo causou menos danos no ADN do que o olaparib, mas era mais eficaz a impedir que as células se dividissem. A atividade genética apontava para a via p53, uma resposta central ao stresse celular, que o 5-fluorouracilo ativava com mais força. A explicação é uma hipótese que a equipa seguiu através dos seus dados, e não um mecanismo confirmado em doentes.

O método também saiu do laboratório onde foi criado. A equipa executou-o em conjunto com colegas da AstraZeneca, um teste que os investigadores, liderados por Ola Spjuth e pelos primeiros autores Christa Ringers e David Holmberg, descrevem como uma verificação de se outros podem utilizá-lo. Para as empresas que desenvolvem fármacos, o atrativo é um rastreio que mantém o pormenor da célula individual, ao mesmo tempo que testa muitos compostos de uma só vez. As limitações são claras: o trabalho utilizou duas linhas celulares cancerosas em laboratório e não mostra como os fármacos atuam em doentes. O próximo passo, segundo os investigadores, são modelos 3D mais complexos, como organoides cultivados a partir de tecido de doentes. Não é indicada nenhuma data para essa etapa. Todas as imagens, dados e código estão disponíveis em acesso aberto.