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At UCLA, Claudia Nguyen and her colleagues fused stem cell-derived thalamic and cortical organoids—lab-grown brain models—into assembloids, then examined how the tissues communicated. In those models, thalamic projections made direct physical contact with radial glia, the stem cells that build much of the developing cortex. The contact prompted the cells to produce more excitatory neurons, especially the upper-layer neurons most expanded in the human brain. A parallel study from Aparna Bhaduri's and Heather Christofk's labs found a second instruction system: metabolism.
En UCLA, Claudia Nguyen y sus colegas fusionaron organoides talámicos y corticales derivados de células madre —modelos cerebrales cultivados en laboratorio— para crear assembloids y después examinar cómo se comunicaban los tejidos. En esos modelos, las proyecciones talámicas establecieron un contacto físico directo con la glía radial, las células madre que construyen buena parte de la corteza en desarrollo. El contacto impulsó a las células a producir más neuronas excitadoras, especialmente las neuronas de las capas superiores, que son las que más se han expandido en el cerebro humano. Un estudio paralelo de los laboratorios de Aparna Bhaduri y Heather Christofk identificó un segundo sistema de instrucciones: el metabolismo.
Before birth, radial glia make billions of decisions about which brain cells to create, and when. They generate many of the neurons and support cells in the cerebral cortex, the region associated with thought, memory and language. Their importance also makes them a point of interest in neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders, as well as cancer, because cells resembling radial glia can reemerge in brain tumors after largely disappearing before birth.
Antes del nacimiento, la glía radial toma miles de millones de decisiones sobre qué células cerebrales crear y cuándo. Genera muchas de las neuronas y células de soporte de la corteza cerebral, la región asociada con el pensamiento, la memoria y el lenguaje. Su importancia también la convierte en objeto de interés para los trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos, así como para el cáncer, porque las células que se parecen a la glía radial pueden reaparecer en tumores cerebrales después de desaparecer en gran medida antes del nacimiento.
The study published in Cell, led by co-first authors Jessenya Mil and Jose Soto, used donated human tissue and stem cell-derived brain organoids to map metabolism in the developing cortex. The researchers found that radial glia rely heavily on the pentose phosphate pathway, a process that uses glucose to generate building blocks for rapidly dividing cells. When glucose availability was reduced or the pathway was disrupted, the stem cells changed their output, producing more inhibitory neurons and other later-arising cell types. The result places metabolism inside the decision-making process, rather than treating it as background activity.
El estudio publicado en Cell, dirigido por los coautores principales Jessenya Mil y Jose Soto, utilizó tejido humano donado y organoides cerebrales derivados de células madre para cartografiar el metabolismo en la corteza en desarrollo. Los investigadores descubrieron que la glía radial depende en gran medida de la vía de las pentosas fosfato, un proceso que utiliza glucosa para generar componentes básicos destinados a las células que se dividen rápidamente. Cuando se redujo la disponibilidad de glucosa o se alteró la vía, las células madre cambiaron su producción y generaron más neuronas inhibidoras y otros tipos celulares de aparición más tardía. El resultado sitúa el metabolismo dentro del proceso de toma de decisiones, en lugar de considerarlo una actividad de fondo.
The Science study, led by Claudia Nguyen, addressed why thalamic projections reach the cortex before they form their final connections with specific neurons. Human assembloids showed that the early projections connect directly to radial glia. The team traced that contact to NRXN1, a gene known for helping neurons build connections; mutations in the gene have previously been linked to autism spectrum disorder. In assembloids made from patient-derived cells carrying an NRXN1 mutation, thalamic signals behaved differently and shifted the balance between radial glia and the neurons they produced. The team said the physical contact very likely does not exist in rodents.
El estudio de Science, dirigido por Claudia Nguyen, abordó por qué las proyecciones talámicas llegan a la corteza antes de formar sus conexiones finales con neuronas específicas. Los assembloids humanos mostraron que las primeras proyecciones se conectan directamente con la glía radial. El equipo vinculó ese contacto con NRXN1, un gen conocido por ayudar a las neuronas a formar conexiones; las mutaciones en el gen se han relacionado anteriormente con el trastorno del espectro autista. En los assembloids creados a partir de células derivadas de pacientes portadores de una mutación en NRXN1, las señales talámicas se comportaron de forma distinta y modificaron el equilibrio entre la glía radial y las neuronas que producía. El equipo afirmó que ese contacto físico probablemente no existe en los roedores.
Concretely, the work gives researchers two new levers for testing how the human cortex develops: changing nutrient-processing pathways and altering early signals from another brain region. The metabolic atlas could help investigate how maternal nutrition and metabolic disorders influence development, while the assembloids offer a way to examine how disrupted signaling may affect the cortex. The evidence remains laboratory evidence—from donated tissue, organoids and assembloids—not a clinical intervention or a result observed in a living patient.
En términos concretos, el trabajo proporciona a los investigadores dos nuevas palancas para comprobar cómo se desarrolla la corteza humana: cambiar las vías de procesamiento de nutrientes y modificar las primeras señales procedentes de otra región cerebral. El atlas metabólico podría ayudar a investigar cómo la nutrición materna y los trastornos metabólicos influyen en el desarrollo, mientras que los assembloids ofrecen una forma de examinar cómo la alteración de las señales puede afectar a la corteza. La evidencia sigue siendo de laboratorio —procedente de tejido donado, organoides y assembloids—, no una intervención clínica ni un resultado observado en un paciente vivo.