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Proteases are the scissors of biology: enzymes that break proteins into peptides, and even into single amino acids. Doctors and industry already rely on them to clean tissue, digest waste and help make everyday products. Until now, they came from nature. In 2026, a team led by David Baker at the University of Washington showed that artificial intelligence can design them from scratch, and that some of the new enzymes do their job.
Las proteasas son las tijeras de la biología: enzimas que descomponen las proteínas en péptidos, e incluso en aminoácidos individuales. Los médicos y la industria ya dependen de ellas para limpiar tejidos, digerir residuos y ayudar a fabricar productos de uso cotidiano. Hasta ahora, procedían de la naturaleza. En 2026, un equipo dirigido por David Baker, de la Universidad de Washington, demostró que la inteligencia artificial puede diseñarlas desde cero, y que algunas de las nuevas enzimas cumplen su función.
The difficulty lies in the double task. An enzyme has to recognize one chosen protein sequence and cut it efficiently. AI had already produced new protein shapes, but a working cutter was a different challenge. The researchers chained several tools together. RFdiffusion2, in a version called RFD2-MI, designed the three-dimensional shape and core structure of each protein. ProteinMPNN and a related program, EnhancedMPNN, chose the amino acid sequences that let the enzyme and its target fit together. AlphaFold 3 then predicted the final shape of each digital design and checked how closely it matched the plan. The cycle was repeated dozens of times for each family.
La dificultad está en la doble tarea. Una enzima debe reconocer una secuencia proteica elegida y cortarla con eficacia. La IA ya había producido nuevas formas de proteínas, pero una tijera funcional era un reto distinto. Los investigadores encadenaron varias herramientas. RFdiffusion2, en una versión llamada RFD2-MI, diseñó la forma tridimensional y la estructura central de cada proteína. ProteinMPNN y un programa relacionado, EnhancedMPNN, eligieron las secuencias de aminoácidos que permiten que la enzima y su objetivo encajen. AlphaFold 3 predijo después la forma final de cada diseño digital y comprobó cuánto se ajustaba al plan. El ciclo se repitió decenas de veces para cada familia.
Testing came next. Bacteria produced a single long protein chain that joined the candidate enzyme, its target sequence and a glowing marker protein. If the enzyme cut the target, the marker was set free. Out of 69 cysteine protease candidates, 13 cut their targets. The zinc protease designs did better: 36% of 135 candidates cut their matching peptide. The team then used AI to refine the strongest options. It made the best zinc enzyme 30 times faster at cutting, and it produced a cysteine enzyme that cut at precisely the intended site. “Our results show that de novo enzyme design has advanced well beyond model reactions on activated substrates,” the authors write.
Las pruebas llegaron a continuación. Las bacterias produjeron una única cadena proteica larga que unía la enzima candidata, su secuencia objetivo y una proteína marcadora luminosa. Si la enzima cortaba el objetivo, el marcador quedaba liberado. De 69 candidatas a proteasas de cisteína, 13 cortaron sus objetivos. Los diseños de proteasas de zinc funcionaron mejor: el 36 % de 135 candidatas cortó su péptido correspondiente. El equipo utilizó después la IA para perfeccionar las opciones más sólidas. Logró que la mejor enzima de zinc cortara 30 veces más rápido y produjo una enzima de cisteína que cortaba exactamente en el sitio previsto. «Nuestros resultados muestran que el diseño de enzimas de novo ha avanzado mucho más allá de las reacciones modelo sobre sustratos activados», escriben los autores.
Some of the enzymes were also aimed at diseases. One AI-designed protease cut full-length TDP-43, a protein that accumulates abnormally in ALS, the most common motor neuron disease, and in some forms of dementia. Other versions cut fragments of amyloid-beta, linked to Alzheimer’s disease, and of serum amyloid A, associated with severe organ damage in systemic amyloidosis. The enzymes have not yet been tested in human clinical trials, and the authors do not give a timeline for that step.
Algunas enzimas también se orientaron a enfermedades. Una proteasa diseñada con IA cortó la TDP-43 completa, una proteína que se acumula de forma anormal en la ELS, la enfermedad de la neurona motora más frecuente, y en algunas formas de demencia. Otras versiones cortaron fragmentos de beta-amiloide, relacionada con la enfermedad de Alzheimer, y de amiloide A sérica, asociada a daños graves en los órganos en la amiloidosis sistémica. Las enzimas aún no se han probado en ensayos clínicos con humanos, y los autores no indican un calendario para esa etapa.
What changes, and for whom? For drug developers and industrial chemists, the study suggests that enzymes could be designed to order, targeting a specific region of a protein rather than whatever nature happened to provide. That would take years of further work: the success rates are still partial, the tests were run in the lab, and the authors do not say when a candidate could reach patients. For now, the change is methodological. The design of a working enzyme, which was out of reach a few years ago, now starts on a computer and ends in a test tube.
¿Qué cambia, y para quién? Para los desarrolladores de fármacos y los químicos industriales, el estudio sugiere que las enzimas podrían diseñarse a medida, dirigidas a una región concreta de una proteína en lugar de a cualquiera que la naturaleza hubiera proporcionado. Eso requerirá años de trabajo adicional: las tasas de éxito siguen siendo parciales, las pruebas se hicieron en laboratorio y los autores no dicen cuándo un candidato podría llegar a los pacientes. Por ahora, el cambio es metodológico. El diseño de una enzima funcional, que hace unos años estaba fuera de alcance, empieza ahora en un ordenador y termina en un tubo de ensayo.