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Inside a cell, a virus hides in plain sight. For Zika and chikungunya, two mosquito-borne viruses whose genetic material is RNA, scientists have largely been left in the dark about what happens after infection, because few tools can follow the virus as it moves through a living cell. At Penn State, a team led by Joyce Jose, associate professor of biochemistry and molecular biology, has now filmed the viral RNA of both viruses moving inside live infected cells in the laboratory.
Dentro de una célula, un virus se oculta a plena vista. En el caso del Zika y del chikungunya, dos virus transmitidos por mosquitos cuyo material genético es ARN, los científicos han permanecido en gran medida a oscuras sobre lo que ocurre tras la infección, porque hay pocas herramientas capaces de seguir al virus mientras se desplaza por una célula viva. En Penn State, un equipo dirigido por Joyce Jose, profesora asociada de bioquímica y biología molecular, ha filmado ahora el ARN viral de ambos virus moviéndose dentro de células infectadas vivas en el laboratorio.
The key is a tag called Mango-II, a short sequence of DNA or RNA inserted directly into the virus's genome. It folds into shapes on the single-stranded viral RNA and binds to a stain that glows bright green under the microscope. When the virus enters its double-stranded replication stage, the glow goes dark. Placing the tag was the hard part: the genome is so compact that almost all of it is essential, and the usual insertion site would stop the virus from replicating. The team put the tag in the protein-coding region instead, something that had not been done before to visualize viral RNA. According to the team, the tag does not affect the virus's life cycle.
La clave es una etiqueta llamada Mango-II, una secuencia corta de ADN o ARN insertada directamente en el genoma del virus. Esta se pliega en formas sobre el ARN viral monocatenario y se une a un colorante que brilla en verde intenso bajo el microscopio. Cuando el virus entra en su fase de replicación bicatenaria, el brillo se apaga. Colocar la etiqueta fue la parte difícil: el genoma es tan compacto que casi todo él es esencial, y el punto de inserción habitual impediría que el virus se replicara. El equipo colocó la etiqueta en la región codificante de proteínas, algo que nunca se había hecho antes para visualizar el ARN viral. Según el equipo, la etiqueta no afecta al ciclo de vida del virus.
The two viruses moved differently. Zika's RNA is anchored to the endoplasmic reticulum, the cell's main manufacturing and transport network, whereas chikungunya's RNA travels more widely and more rapidly along the plasma membrane. Jose compares the older tools to a photograph: electron microscopy captures fixed images and loses the moment-to-moment interactions. Live imaging, she says, is "the difference between a photograph and a video." The team says the movement patterns matched what earlier published studies had described.
Los dos virus se desplazaron de forma distinta. El ARN del Zika está anclado al retículo endoplasmático, la principal red de fabricación y transporte de la célula, mientras que el ARN del chikungunya viaja más ampliamente y con mayor rapidez a lo largo de la membrana plasmática. Jose compara las herramientas anteriores con una fotografía: la microscopía electrónica captura imágenes fijas y pierde las interacciones momento a momento. La imagen en vivo, afirma, es «la diferencia entre una fotografía y un vídeo». El equipo señala que los patrones de movimiento coinciden con lo descrito en estudios publicados anteriormente.
The same tag also served as a fishing line. Once the researchers extracted the tagged viral RNA from infected cells, they identified, after comparing against two controls, more than 200 host proteins that interacted with Zika virus with high confidence, and a smaller set for chikungunya. 132 host factors are shared by the two viruses. These are the cell proteins the viruses rely on to survive, and each one is a possible point where a drug could interrupt the infection.
La misma etiqueta sirvió también como sedal. Una vez extraído el ARN viral etiquetado de las células infectadas, los investigadores identificaron, tras compararlo con dos controles, más de 200 proteínas del hospedador que interactuaban con el virus del Zika con alta confianza, y un conjunto más pequeño en el caso del chikungunya. 132 factores del hospedador son compartidos por los dos virus. Se trata de las proteínas celulares de las que dependen los virus para sobrevivir, y cada una de ellas es un posible punto en el que un fármaco podría interrumpir la infección.
For patients, the gain is indirect and far off. Jose notes there are currently no good antiviral treatments for either infection. The study does not announce a drug or a date, and its experiments were run in commercially available human cells in the lab. What it gives antiviral researchers is a map of who, what, where and when the virus uses the host cell, drawn from a method that leaves the infection intact. Jose says it could be applied to dengue, hepatitis C and rhinovirus. The team, by her account, spent eight to nine years building toward this live imaging.
Para los pacientes, el beneficio es indirecto y lejano. Jose señala que actualmente no existen buenos tratamientos antivirales para ninguna de las dos infecciones. El estudio no anuncia un fármaco ni una fecha, y sus experimentos se realizaron en células humanas de laboratorio disponibles comercialmente. Lo que ofrece a los investigadores de antivirales es un mapa de quién, qué, dónde y cuándo utiliza el virus la célula hospedadora, obtenido mediante un método que deja intacta la infección. Jose afirma que podría aplicarse al dengue, a la hepatitis C y al rinovirus. Según ella, el equipo dedicó entre ocho y nueve años a llegar a esta imagen en vivo.