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In a UVA Health laboratory, aged mice went through a simulation of anesthesia, surgery and intensive-care stress. Their brains changed at the molecular level, and the animals developed impaired memory, disrupted sleep and behaviors resembling postoperative delirium. The new study links those short-term effects to biological changes that may also help explain later cognitive decline.
Dans un laboratoire d’UVA Health, des souris âgées ont subi une simulation d’anesthésie, de chirurgie et de stress des soins intensifs. Leur cerveau a changé au niveau moléculaire, et les animaux ont développé des troubles de la mémoire, des perturbations du sommeil et des comportements ressemblant au delirium postopératoire. La nouvelle étude relie ces effets à court terme à des changements biologiques qui pourraient aussi contribuer à expliquer le déclin cognitif ultérieur.
Nadia Lunardi, UVA Health’s neuroanesthesia division chief, Hari Prasad Osuru and their colleagues found that the stress altered gene activity through two epigenetic mechanisms—processes that help control whether genes are switched on or off. The affected genes were involved in memory formation and the internal biological clock, which regulates healthy sleep patterns.
Nadia Lunardi, cheffe de la division de neuroanesthésie d’UVA Health, Hari Prasad Osuru et leurs collègues ont constaté que le stress modifiait l’activité des gènes par deux mécanismes épigénétiques — des processus qui contribuent à contrôler l’activation ou la désactivation des gènes. Les gènes concernés participaient à la formation de la mémoire et à l’horloge biologique interne, qui régule des rythmes de sommeil sains.
The team gave some mice vorinostat, an FDA-approved drug used to treat certain types of T-cell lymphoma, before the anesthesia, surgery and intensive-care-related stress. In those animals, the drug reversed many of the observed changes. Neuronal structure and cognitive performance improved, genes involved in memory and biological-clock regulation regained function, sleep patterns improved and delirium-like symptoms became less common.
L’équipe a administré à certaines souris du vorinostat, un médicament approuvé par la FDA et utilisé pour traiter certains types de lymphomes à cellules T, avant l’anesthésie, la chirurgie et le stress lié aux soins intensifs. Chez ces animaux, le médicament a inversé bon nombre des changements observés. La structure neuronale et les performances cognitives se sont améliorées, les gènes impliqués dans la mémoire et la régulation de l’horloge biologique ont retrouvé leur fonction, les rythmes de sommeil se sont améliorés et les symptômes ressemblant au delirium sont devenus moins fréquents.
The scale of the clinical problem is large: the American Delirium Society estimates that postoperative delirium affects 7 million hospitalized Americans each year and is associated with up to $152 billion in health care costs. The condition is especially common in older and frail patients, and it is a strong risk factor for subsequent cognitive decline and dementia, although the biological connection has been unclear.
L’ampleur du problème clinique est considérable : la Société américaine du delirium estime que le delirium postopératoire touche 7 millions d’Américains hospitalisés chaque année et est associé à jusqu’à 152 milliards de dollars de dépenses de santé. Cette affection est particulièrement fréquente chez les patients âgés et fragiles, et constitue un facteur de risque important de déclin cognitif et de démence ultérieurs, même si le lien biologique restait mal compris.
So what changes in practice? Not yet a treatment for patients. The result identifies reversible pathways that could eventually be targeted to prevent postoperative delirium or reduce its long-term consequences, but these findings come from aged mice. UVA Health’s researchers are now using single-cell technologies and spatial transcriptomics to map the response of specific brain-cell populations before any human benefit can be claimed.
Alors, qu’est-ce qui change dans la pratique ? Pas encore un traitement pour les patients. Ce résultat met en évidence des voies réversibles qui pourraient à terme être ciblées pour prévenir le delirium postopératoire ou en réduire les conséquences à long terme, mais ces observations proviennent de souris âgées. Les chercheurs d’UVA Health utilisent maintenant des technologies unicellulaires et la transcriptomique spatiale pour cartographier la réponse de populations spécifiques de cellules cérébrales, avant de pouvoir revendiquer un quelconque bénéfice chez l’humain.