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Inside a cell, a virus hides in plain sight. For Zika and chikungunya, two mosquito-borne viruses whose genetic material is RNA, scientists have largely been left in the dark about what happens after infection, because few tools can follow the virus as it moves through a living cell. At Penn State, a team led by Joyce Jose, associate professor of biochemistry and molecular biology, has now filmed the viral RNA of both viruses moving inside live infected cells in the laboratory.
À l'intérieur d'une cellule, un virus se cache à la vue de tous. Pour le Zika et le chikungunya, deux virus transmis par les moustiques dont le matériel génétique est constitué d'ARN, les scientifiques restent largement dans le noir quant à ce qui se passe après l'infection, car peu d'outils permettent de suivre le virus pendant son déplacement dans une cellule vivante. À Penn State, une équipe dirigée par Joyce Jose, professeure associée de biochimie et de biologie moléculaire, vient de filmer l'ARN viral des deux virus en mouvement à l'intérieur de cellules infectées vivantes, en laboratoire.
The key is a tag called Mango-II, a short sequence of DNA or RNA inserted directly into the virus's genome. It folds into shapes on the single-stranded viral RNA and binds to a stain that glows bright green under the microscope. When the virus enters its double-stranded replication stage, the glow goes dark. Placing the tag was the hard part: the genome is so compact that almost all of it is essential, and the usual insertion site would stop the virus from replicating. The team put the tag in the protein-coding region instead, something that had not been done before to visualize viral RNA. According to the team, the tag does not affect the virus's life cycle.
La clé réside dans un marqueur appelé Mango-II, une courte séquence d'ADN ou d'ARN insérée directement dans le génome du virus. Elle se replie en formes sur l'ARN viral monocaténaire et se lie à un colorant qui brille d'un vert vif au microscope. Lorsque le virus entre dans sa phase de réplication à double brin, la lueur s'éteint. Placer le marqueur a été la partie la plus délicate : le génome est si compact que presque chaque partie est essentielle, et le site d'insertion habituel aurait empêché le virus de se répliquer. L'équipe a donc placé le marqueur dans la région codant pour les protéines, une démarche jamais tentée auparavant pour visualiser l'ARN viral. Selon l'équipe, ce marqueur n'affecte pas le cycle de vie du virus.
The two viruses moved differently. Zika's RNA is anchored to the endoplasmic reticulum, the cell's main manufacturing and transport network, whereas chikungunya's RNA travels more widely and more rapidly along the plasma membrane. Jose compares the older tools to a photograph: electron microscopy captures fixed images and loses the moment-to-moment interactions. Live imaging, she says, is "the difference between a photograph and a video." The team says the movement patterns matched what earlier published studies had described.
Les deux virus se déplacent différemment. L'ARN du Zika est ancré au réticulum endoplasmique, le principal réseau de fabrication et de transport de la cellule, alors que celui du chikungunya voyage de façon plus étendue et plus rapide le long de la membrane plasmique. Joyce Jose compare les anciens outils à une photographie : la microscopie électronique capture des images figées et perd les interactions instant après instant. L'imagerie en direct, affirme-t-elle, représente « la différence entre une photo et une vidéo ». L'équipe indique que les schémas de déplacement correspondent à ceux décrits dans des études publiées antérieurement.
The same tag also served as a fishing line. Once the researchers extracted the tagged viral RNA from infected cells, they identified, after comparing against two controls, more than 200 host proteins that interacted with Zika virus with high confidence, and a smaller set for chikungunya. 132 host factors are shared by the two viruses. These are the cell proteins the viruses rely on to survive, and each one is a possible point where a drug could interrupt the infection.
Le même marqueur a aussi servi de fil à pêche. Une fois l'ARN viral marqué extrait des cellules infectées, les chercheurs ont identifié, après comparaison avec deux témoins, plus de 200 protéines de l'hôte ayant interagi avec le virus Zika avec un haut degré de confiance, ainsi qu'un ensemble plus restreint pour le chikungunya. 132 facteurs de l'hôte sont communs aux deux virus. Il s'agit des protéines cellulaires dont les virus ont besoin pour survivre, et chacune constitue un point d'attaque potentiel pour un médicament visant à interrompre l'infection.
For patients, the gain is indirect and far off. Jose notes there are currently no good antiviral treatments for either infection. The study does not announce a drug or a date, and its experiments were run in commercially available human cells in the lab. What it gives antiviral researchers is a map of who, what, where and when the virus uses the host cell, drawn from a method that leaves the infection intact. Jose says it could be applied to dengue, hepatitis C and rhinovirus. The team, by her account, spent eight to nine years building toward this live imaging.
Pour les patients, le gain est indirect et lointain. Joyce Jose souligne qu'il n'existe actuellement aucun bon traitement antiviral contre l'une ou l'autre de ces infections. L'étude n'annonce ni médicament ni échéance, et ses expériences ont été menées sur des cellules humaines disponibles dans le commerce, en laboratoire. Ce qu'elle offre aux chercheurs en antiviraux, c'est une cartographie du qui, du quoi, du où et du quand : ce que le virus utilise de la cellule hôte, obtenue grâce à une méthode qui laisse l'infection intacte. Joyce Jose affirme que la technique pourrait être appliquée à la dengue, à l'hépatite C et au rhinovirus. Selon elle, l'équipe a passé huit à neuf ans à mettre au point cette imagerie en direct.