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Scientists have long used CRISPR, the gene-editing tool, to make precise changes to DNA. Its cousin Cas13a works on something else: RNA, the genetic material carried by viruses such as HIV. At Rice University, a team has now made Cas13a 100 times more sensitive, in lab tests, at spotting that RNA. The work was led by associate professor Yang Gao and graduate student Seye Oladeji, who is the first author of the study published in Cell Chemical Biology.
Les scientifiques utilisent depuis longtemps CRISPR, l'outil d'édition génétique, pour modifier précisément l'ADN. Son cousin Cas13a agit sur autre chose : l'ARN, le matériel génétique transporté par des virus comme le VIH. À Rice University, une équipe a désormais rendu Cas13a 100 fois plus sensible, en laboratoire, à la détection de cet ARN. Le travail a été dirigé par le professeur associé Yang Gao et par l'étudiant en doctorat Seye Oladeji, premier auteur de l'étude publiée dans Cell Chemical Biology.
The problem they set out to solve was a familiar one in diagnostics. A detection test uses an enzyme that binds to a target strand of RNA and then produces a signal, such as a colour change, that a person or a machine can read. Most such assays need harsh conditions to produce that signal. The team's starting version of Cas13a could handle those conditions, but it missed very small amounts of the target. Oladeji's stated ideal is a test that detects as little as one strand of RNA per microliter, around a drop of blood. The starting enzyme was far from that.
Le problème que ces chercheurs voulaient résoudre est familier en diagnostic. Un test de détection utilise une enzyme qui se fixe sur un brin cible d'ARN, puis produit un signal, comme un changement de couleur, qu'une personne ou une machine peut lire. La plupart de ces tests exigent des conditions difficiles pour produire ce signal. La version de départ de Cas13a supportait ces conditions, mais elle ne détectait pas de très faibles quantités de la cible. L'idéal affiché par Seye Oladeji est un test capable de détecter aussi peu qu'un brin d'ARN par microlitre, soit à peu près une goutte de sang. L'enzyme de départ était loin de ce seuil.
The fix began with the protein's shape. Cas13a moves a great deal when it binds its target, which makes its structure hard to capture in fine detail. Oladeji designed a way to hold the enzyme and its RNA target still long enough to resolve it. With the structure in hand, the team picked two candidate regions and tested them in the lab. Altering both made the enzyme too sensitive, so it signalled even without the target. Altering just one raised sensitivity 100-fold, with no loss of stability. The engineered enzyme was then tested against a synthetic, noninfectious HIV sample, where it worked with the same 100-fold improvement.
La solution est partie de la forme de la protéine. Cas13a bouge beaucoup lorsqu'elle se fixe sur sa cible, ce qui rend sa structure difficile à saisir dans le détail. Seye Oladeji a conçu un moyen de maintenir l'enzyme et sa cible ARN immobiles assez longtemps pour la résoudre. Une fois la structure en main, l'équipe a retenu deux zones candidates et les a testées en laboratoire. La modification des deux a rendu l'enzyme trop sensible : elle émettait un signal même sans la cible. La modification d'une seule a multiplié la sensibilité par 100, sans perte de stabilité. L'enzyme modifiée a ensuite été testée sur un échantillon synthétique de VIH non infectieux, où elle a affiché la même amélioration de 100 fois.
What changes for diagnostics is that the detection target can be swapped. The enzyme is paired with a guide sequence, and the guide is easy to reprogram. The team says the same enzyme could be redirected to SARS-CoV-2, influenza, Ebola, Zika, respiratory syncytial virus or hepatitis C virus. Gao argues that the enzyme itself is the critical part, and his team's version is "optimized for sensitive and stable RNA detection assays" that could potentially be used in commercial tests like RT-qPCR and lateral flow. Those are conditional words, and the study does not test any of these uses. The researchers give no timeline, and the results so far come from lab samples, not from patients or field sites. For a clinic or a water-testing lab, the practical gain would come only once the enzyme is built into a commercial kit and checked against real samples.
Ce qui change pour le diagnostic, c'est que la cible de détection peut être remplacée. L'enzyme est associée à une séquence guide, et ce guide est facile à reprogrammer. L'équipe affirme que la même enzyme pourrait être orientée vers le SARS-CoV-2, la grippe, Ebola, Zika, le virus respiratoire syncytial ou le virus de l'hépatite C. Yang Gao soutient que l'enzyme elle-même est l'élément déterminant, et que la version de son équipe est « optimisée pour des tests de détection de l'ARN sensibles et stables », qui pourraient potentiellement être utilisés dans des tests commerciaux comme la RT-qPCR et les tests rapides à flux latéral. Ce sont des formulations conditionnelles, et l'étude ne teste aucun de ces usages. Les chercheurs ne donnent aucun calendrier, et les résultats obtenus jusqu'ici proviennent d'échantillons de laboratoire, et non de patients ou de terrain. Pour une clinique ou un laboratoire d'analyse de l'eau, le gain concret ne viendrait qu'une fois l'enzyme intégrée à un kit commercial et vérifiée sur de véritables échantillons.