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Proteases are the scissors of biology: enzymes that break proteins into peptides, and even into single amino acids. Doctors and industry already rely on them to clean tissue, digest waste and help make everyday products. Until now, they came from nature. In 2026, a team led by David Baker at the University of Washington showed that artificial intelligence can design them from scratch, and that some of the new enzymes do their job.
Les protéases sont les ciseaux de la biologie : des enzymes qui découpent les protéines en peptides, voire en acides aminés isolés. Médecins et industriels s'appuient déjà sur elles pour nettoyer les tissus, digérer les déchets et contribuer à la fabrication de produits du quotidien. Jusqu'ici, elles provenaient de la nature. En 2026, une équipe dirigée par David Baker, à l'université de Washington, a montré que l'intelligence artificielle peut les concevoir de zéro, et que certaines des nouvelles enzymes remplissent bien leur rôle.
The difficulty lies in the double task. An enzyme has to recognize one chosen protein sequence and cut it efficiently. AI had already produced new protein shapes, but a working cutter was a different challenge. The researchers chained several tools together. RFdiffusion2, in a version called RFD2-MI, designed the three-dimensional shape and core structure of each protein. ProteinMPNN and a related program, EnhancedMPNN, chose the amino acid sequences that let the enzyme and its target fit together. AlphaFold 3 then predicted the final shape of each digital design and checked how closely it matched the plan. The cycle was repeated dozens of times for each family.
La difficulté tient à la double tâche. Une enzyme doit reconnaître une séquence protéique choisie et la découper efficacement. L'IA savait déjà produire de nouvelles formes de protéines, mais un découpeur fonctionnel était un défi d'une autre nature. Les chercheurs ont enchaîné plusieurs outils. RFdiffusion2, dans une version appelée RFD2-MI, a conçu la forme tridimensionnelle et la structure centrale de chaque protéine. ProteinMPNN et un programme apparenté, EnhancedMPNN, ont choisi les séquences d'acides aminés permettant à l'enzyme et à sa cible de s'ajuster l'une à l'autre. AlphaFold 3 a ensuite prédit la forme finale de chaque conception numérique et vérifié à quel point elle correspondait au plan. Le cycle a été répété des dizaines de fois pour chaque famille.
Testing came next. Bacteria produced a single long protein chain that joined the candidate enzyme, its target sequence and a glowing marker protein. If the enzyme cut the target, the marker was set free. Out of 69 cysteine protease candidates, 13 cut their targets. The zinc protease designs did better: 36% of 135 candidates cut their matching peptide. The team then used AI to refine the strongest options. It made the best zinc enzyme 30 times faster at cutting, and it produced a cysteine enzyme that cut at precisely the intended site. “Our results show that de novo enzyme design has advanced well beyond model reactions on activated substrates,” the authors write.
Les tests sont venus ensuite. Des bactéries ont produit une longue chaîne protéique unissant l'enzyme candidate, sa séquence cible et une protéine marqueur lumineuse. Si l'enzyme découpait la cible, le marqueur était libéré. Sur 69 candidates protéases à cystéine, 13 ont découpé leur cible. Les conceptions de protéases à zinc ont fait mieux : 36 % des 135 candidates ont découpé le peptide correspondant. L'équipe a ensuite utilisé l'IA pour affiner les options les plus prometteuses. Elle a rendu la meilleure enzyme à zinc 30 fois plus rapide pour découper, et elle a produit une enzyme à cystéine qui coupait exactement au site visé. « Nos résultats montrent que la conception d'enzymes de novo a largement dépassé les réactions modèles sur des substrats activés », écrivent les auteurs.
Some of the enzymes were also aimed at diseases. One AI-designed protease cut full-length TDP-43, a protein that accumulates abnormally in ALS, the most common motor neuron disease, and in some forms of dementia. Other versions cut fragments of amyloid-beta, linked to Alzheimer’s disease, and of serum amyloid A, associated with severe organ damage in systemic amyloidosis. The enzymes have not yet been tested in human clinical trials, and the authors do not give a timeline for that step.
Certaines enzymes visaient aussi des maladies. Une protéase conçue par IA a découpé la protéine TDP-43 entière, une protéine qui s'accumule anormalement dans la SLA (sclérose latérale amyotrophique), la maladie du motoneurone la plus fréquente, et dans certaines formes de démence. D'autres versions ont découpé des fragments de bêta-amyloïde, liée à la maladie d'Alzheimer, et de protéine amyloïde sérique A, associée à de graves atteintes d'organes dans l'amylose systémique. Les enzymes n'ont pas encore été testées dans des essais cliniques sur l'humain, et les auteurs ne donnent pas de calendrier pour cette étape.
What changes, and for whom? For drug developers and industrial chemists, the study suggests that enzymes could be designed to order, targeting a specific region of a protein rather than whatever nature happened to provide. That would take years of further work: the success rates are still partial, the tests were run in the lab, and the authors do not say when a candidate could reach patients. For now, the change is methodological. The design of a working enzyme, which was out of reach a few years ago, now starts on a computer and ends in a test tube.
Que change cette avancée, et pour qui ? Pour les développeurs de médicaments et les chimistes industriels, l'étude suggère que des enzymes pourraient être conçues sur mesure, en visant une région précise d'une protéine plutôt que ce que la nature a bien voulu offrir. Cela demandera des années de travaux supplémentaires : les taux de réussite restent partiels, les tests ont été menés en laboratoire, et les auteurs ne disent pas quand un candidat pourrait atteindre des patients. Pour l'instant, le changement est méthodologique. La conception d'une enzyme fonctionnelle, hors de portée il y a quelques années, commence désormais sur un ordinateur et se termine dans un tube à essai.