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When cancer patients lose weight, the tumor may be doing more than suppressing appetite. A team in Germany has identified ADAMTSL4, a protein secreted by tumor cells, as a factor that can drive the loss of muscle and fat in cancer cachexia, a wasting process that weakens patients and can complicate treatment.
Lorsque des patients atteints d’un cancer perdent du poids, la tumeur peut faire plus que supprimer leur appétit. Une équipe allemande a identifié ADAMTSL4, une protéine sécrétée par les cellules tumorales, comme un facteur pouvant provoquer la perte de muscle et de masse grasse dans la cachexie cancéreuse, un processus de fonte qui affaiblit les patients et peut compliquer leur traitement.
The researchers from Helmholtz Munich, Heidelberg University’s Faculty of Medicine, the German Center for Diabetes Research and the Technical University of Munich studied the protein in several mouse models. When they switched off ADAMTSL4 production in tumor cells that normally cause cachexia, the animals lost significantly less muscle and fat mass. When they increased production in tumor cells that did not usually cause cachexia, those cells formed tumors that induced the wasting process.
Les chercheurs de Helmholtz Munich, de la Faculté de médecine de l’université de Heidelberg, du Centre allemand de recherche sur le diabète et de l’Université technique de Munich ont étudié cette protéine sur plusieurs modèles murins. Lorsqu’ils ont désactivé la production d’ADAMTSL4 dans des cellules tumorales qui provoquent normalement une cachexie, les animaux ont perdu nettement moins de muscle et de masse grasse. Lorsqu’ils ont augmenté sa production dans des cellules tumorales qui ne provoquent généralement pas de cachexie, ces cellules ont formé des tumeurs déclenchant le processus de fonte.
The mechanism links the tumor to tissue breakdown through TGF-β1, a signaling molecule involved in cell and tissue remodeling. TGF-β1 sits on muscle cells in an inactive complex. ADAMTSL4 binds to part of that complex and releases active TGF-β1, which then triggers signals that promote protein breakdown in muscle and fat breakdown in adipocytes, the cells that store fat.
Le mécanisme relie la tumeur à la dégradation des tissus par l’intermédiaire du TGF-β1, une molécule de signalisation impliquée dans le remodelage des cellules et des tissus. Le TGF-β1 se trouve à la surface des cellules musculaires au sein d’un complexe inactif. L’ADAMTSL4 se lie à une partie de ce complexe et libère du TGF-β1 actif, qui déclenche alors des signaux favorisant la dégradation des protéines dans les muscles et la dégradation des graisses dans les adipocytes, les cellules qui stockent les graisses.
The same protein was found at elevated levels in the blood of cachectic patients with colorectal and lung cancer. Higher ADAMTSL4 levels were associated with greater weight loss and more pronounced cachexia. That human finding is an association, however; the cause-and-effect tests came from mouse tumor models.
La même protéine a été retrouvée à des taux élevés dans le sang de patients cachectiques atteints d’un cancer colorectal ou du poumon. Des taux plus élevés d’ADAMTSL4 étaient associés à une perte de poids plus importante et à une cachexie plus marquée. Cette observation chez l’humain montre toutefois une association ; les tests de causalité ont été réalisés sur des modèles murins de tumeurs.
So what changes, concretely? The work suggests a narrower therapeutic route than blocking TGF-β throughout the body. Because TGF-β has many important functions, broad inhibition could cause substantial side effects; targeting the tumor-derived ADAMTSL4 signal might act more locally. No approved drug for cancer cachexia exists, and the researchers still need to determine whether inhibiting ADAMTSL4 can slow muscle and fat loss in patients. They also expect the approach to help only some patients, since cachexia involves appetite, inflammation and other tumor factors.
Qu’est-ce que cela change concrètement ? Ces travaux suggèrent une voie thérapeutique plus ciblée que le blocage du TGF-β dans l’ensemble de l’organisme. Comme le TGF-β remplit de nombreuses fonctions importantes, une inhibition générale pourrait entraîner des effets indésirables substantiels ; cibler le signal d’ADAMTSL4 d’origine tumorale pourrait agir plus localement. Aucun médicament approuvé contre la cachexie cancéreuse n’existe, et les chercheurs doivent encore déterminer si l’inhibition de l’ADAMTSL4 peut ralentir la perte de muscle et de masse grasse chez les patients. Ils s’attendent également à ce que cette approche ne bénéficie qu’à certains patients, car la cachexie fait intervenir l’appétit, l’inflammation et d’autres facteurs tumoraux.