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A cancer cell carries a join that no healthy cell has: two genes that were once separate, now fused into one. Peter Mac scientists, working with Dr. Mohamad Fareh and Dr. Wenxin Hu, have found a way to aim at exactly that join. In a paper in Science Advances, they report silencing nine cancer-driving gene fusions in laboratory cell models.
Una cellula tumorale porta una giunzione che nessuna cellula sana possiede: due geni un tempo separati, ora fusi in uno solo. Gli scienziati del Peter Mac, insieme ai ricercatori Mohamad Fareh e Wenxin Hu, hanno trovato un modo per colpire proprio questa giunzione. In un articolo su Science Advances, riferiscono di aver silenziato nove fusioni geniche cancerogene in modelli cellulari di laboratorio.
A gene fusion starts with damage. When DNA breaks inside a cell and is repaired incorrectly, parts of two different genes become joined. Such fusions are present in about 20% of all cancers, and act as "bona fide oncogenic drivers" in 16.5% of cases, according to the researchers. Some are common enough to be known by name: BCR-ABL1 appears in nearly all cases of chronic myeloid leukemia, and EWSR1-FLI1 in more than 85% of cases of Ewing's sarcoma, a rare cancer of bone and surrounding soft tissue.
Una fusione genica nasce da un danno. Quando il DNA si rompe all'interno di una cellula e viene riparato in modo errato, parti di due geni diversi si uniscono. Secondo i ricercatori, tali fusioni sono presenti in circa il 20% di tutti i tumori e agiscono come «veri e propri driver oncogenici» nel 16,5% dei casi. Alcune sono abbastanza comuni da avere un nome: BCR-ABL1 compare in quasi tutti i casi di leucemia mieloide cronica, ed EWSR1-FLI1 in oltre l'85% dei casi di sarcoma di Ewing, un raro tumore di ossa e tessuti molli circostanti.
The tool is CRISPR-Cas13, a set of molecular scissors that can be programmed to recognize a specific sequence. The team points it at the place where the two genes meet, so that the fused gene's messenger RNA is silenced and its cancer-driving effects stop. Because each tumor can carry a slightly different fusion, the programming changes from patient to patient. "Instead of developing a completely different technology for every cancer, we can reprogram the CRISPR system," Hu says.
Lo strumento è CRISPR-Cas13, una sorta di forbici molecolari che può essere programmata per riconoscere una sequenza specifica. Il team lo indirizza verso il punto in cui i due geni si incontrano, in modo che l'RNA messaggero del gene fuso venga silenziato e i suoi effetti cancerogeni si fermino. Poiché ogni tumore può portare una fusione leggermente diversa, la programmazione cambia da paziente a paziente. «Invece di sviluppare una tecnologia completamente diversa per ogni tumore, possiamo riprogrammare il sistema CRISPR», dice Hu.
For a patient, this would mean treatment matched to the exact genetic change in their tumor, but that outcome is still far off. The method has so far been demonstrated only in laboratory cell models, not in animals or people. The team must still show how effectively the CRISPR machinery can reach tumors in the body, and whether it hits only cancer cells in more complex models. Fareh calls the work "an important step" toward turning cancer's genetic information into new treatments; the next checkpoints are those experiments, not clinical trials.
Per un paziente, questo significherebbe una terapia calibrata sulla specifica alterazione genetica del suo tumore, ma questo risultato è ancora lontano. Il metodo è stato finora dimostrato solo su modelli cellulari di laboratorio, non su animali o persone. Il team deve ancora dimostrare quanto efficacemente il sistema CRISPR possa raggiungere i tumori nell'organismo e se colpisca solo le cellule tumorali in modelli più complessi. Fareh definisce il lavoro «un passo importante» verso la trasformazione dell'informazione genetica del cancro in nuove terapie; le prossime tappe sono questi esperimenti, non le sperimentazioni cliniche.