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In a University of Connecticut experiment, mice missing one copy of MECP2 slipped into the same unnerving rhythm seen in Rett syndrome: apnea, gasping, hyperventilation, then apnea again. A Parkinson’s drug, pramipexole, helped bring their breathing back toward normal.
In un esperimento dell’Università del Connecticut, i topi privi di una copia di MECP2 sono entrati nello stesso inquietante ritmo osservato nella sindrome di Rett: apnea, rantoli, iperventilazione, poi di nuovo apnea. Un farmaco per il Parkinson, il pramipexolo, ha contribuito a riportare la loro respirazione verso la normalità.
Rett syndrome is caused by a mutation or deletion of the MECP2 gene on the X chromosome and is most common in girls. The body regulates each breath through two sensors: one in the brainstem that detects carbon dioxide, and another around the carotid artery that detects oxygen. Monica Strain, a neurophysiologist at Boston Children’s Hospital at Harvard, tested both systems in mice. Pure oxygen stabilized breathing in the MECP2-deficient animals, while rising carbon dioxide changed it very little.
La sindrome di Rett è causata da una mutazione o da una delezione del gene MECP2 sul cromosoma X ed è più comune nelle femmine. Il corpo regola ogni respiro attraverso due sensori: uno nel tronco encefalico, che rileva l’anidride carbonica, e un altro intorno all’arteria carotide, che rileva l’ossigeno. Monica Strain, neurofisiologa al Boston Children’s Hospital di Harvard, ha testato entrambi i sistemi nei topi. L’ossigeno puro ha stabilizzato la respirazione negli animali privi di MECP2, mentre l’aumento dell’anidride carbonica l’ha modificata molto poco.
That result shifted attention to the neck. Strain worked with Sevolod Polotsky at George Washington University to deliver a gel containing a virus around the carotid body, blocking MECP2 in the oxygen-sensing cells without affecting the brain’s carbon dioxide sensors. The target is only two grains of sand in size in mice and sits where the carotid artery splits. Normal mice given the treatment began breathing like mice with Rett syndrome.
Questo risultato ha spostato l’attenzione sul collo. Strain ha lavorato con Sevolod Polotsky alla George Washington University per somministrare un gel contenente un virus intorno al corpo carotideo, bloccando MECP2 nelle cellule che rilevano l’ossigeno senza influire sui sensori cerebrali dell’anidride carbonica. Nei topi, il bersaglio misura appena due granelli di sabbia e si trova nel punto in cui l’arteria carotide si divide. I topi normali sottoposti al trattamento hanno iniziato a respirare come quelli affetti dalla sindrome di Rett.
The next clue came from gene activity in the carotid bodies. Genes involved in dopamine expression were less active in the Rett mice. “Dopamine is inhibitory in the carotid body,” Dan Mulkey said, leaving the system “driving without brakes.” Strain and Eliandra da Silva then found that boosting dopamine signaling with pramipexole helped normalize the animals’ breathing.
L’indizio successivo è arrivato dall’attività genica nei corpi carotidei. Nei topi con la sindrome di Rett, i geni coinvolti nell’espressione della dopamina erano meno attivi. «Nel corpo carotideo la dopamina è inibitoria», ha detto Dan Mulkey, lasciando il sistema «alla guida senza freni». Strain ed Eliandra da Silva hanno quindi scoperto che potenziare la segnalazione della dopamina con il pramipexolo contribuiva a normalizzare la respirazione degli animali.
Concretely, the work gives researchers a possible new route toward treating one of Rett syndrome’s most visible and frightening symptoms, using a medicine that already exists for another disease. It does not yet give families a proven treatment: the result comes from a mouse model, and the researchers describe pramipexole as a candidate to explore rather than an established Rett therapy.
In concreto, il lavoro offre ai ricercatori una possibile nuova strada per trattare uno dei sintomi più visibili e spaventosi della sindrome di Rett, utilizzando un farmaco già esistente per un’altra malattia. Non fornisce ancora alle famiglie un trattamento dimostrato: il risultato proviene da un modello murino e i ricercatori descrivono il pramipexolo come un candidato da esplorare, non come una terapia consolidata per la sindrome di Rett.