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A triple-negative breast cancer model had been completely resistant to immune checkpoint blockade. When Dana-Farber researchers added the CDK2 inhibitor tegtociclib to an immune checkpoint inhibitor, tumors vanished in the animals that responded to the combination. The same pairing eradicated colorectal and breast cancers in animal models and dramatically improved survival over either treatment alone, the team reports in Molecular Cell.
Un modello di carcinoma mammario triplo negativo era stato completamente resistente al blocco dei checkpoint immunitari. Quando i ricercatori di Dana-Farber hanno aggiunto l'inibitore di CDK2 tegtociclib a un inibitore dei checkpoint immunitari, i tumori sono scomparsi negli animali che hanno risposto alla combinazione. La stessa combinazione ha eliminato i tumori colorettali e mammari nei modelli animali e ha migliorato in modo marcato la sopravvivenza rispetto a ciascun trattamento somministrato da solo, riferisce il team su Molecular Cell.
That result pushes CDK2 beyond its familiar role in cell division. The protein is activated by cyclin E, and several small-molecule CDK2 inhibitors are already being tested in clinical trials, mainly for ovarian and breast cancers whose tumors have cyclin E amplification and depend on CDK2 to grow. Peter Sicinski, a Dana-Farber scientist and co-senior author, says the team found another use: overcoming resistance to immune checkpoint inhibitors.
Il risultato amplia il ruolo già noto di CDK2 nella divisione cellulare. La proteina è attivata dalla ciclina E e diversi inibitori di CDK2 a piccola molecola sono già in fase di sperimentazione clinica, soprattutto per i tumori ovarici e mammari le cui cellule presentano un'amplificazione della ciclina E e dipendono da CDK2 per crescere. Peter Sicinski, scienziato di Dana-Farber e coautore senior dello studio, spiega che il team ha individuato un'altra possibile applicazione: superare la resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari.
The mechanism begins inside the tumor cell. When cyclin E–CDK2 is hyperactivated, it phosphorylates BRD4, an epigenetic regulator, restricting BRD4’s occupancy on chromatin and reducing the expression of immune-related genes. Those include genes for antigen processing and presentation, interferon-stimulated genes and other genes linked to immune checkpoints. A query of the Cancer Immunology Data Engine also found that high cyclin E and CDK2 expression was associated with poor responses to immune checkpoint blockade.
Il meccanismo inizia all'interno della cellula tumorale. Quando la ciclina E–CDK2 è iperattivata, fosforila BRD4, un regolatore epigenetico, limitando la presenza di BRD4 sulla cromatina e riducendo l'espressione dei geni legati al sistema immunitario. Tra questi figurano i geni per l'elaborazione e la presentazione degli antigeni, i geni stimolati dall'interferone e altri geni associati ai checkpoint immunitari. Un'analisi del Cancer Immunology Data Engine ha inoltre rilevato che un'elevata espressione di ciclina E e CDK2 era associata a risposte peggiori al blocco dei checkpoint immunitari.
CDK2 inhibition has a second effect outside the cancer cell. The treatment increases the number of dendritic cells and their infiltration into tumors, while making them more effective at collecting tumor fragments, called antigens, and presenting them to immune cells called T cells. Kai Wucherpfennig, the study’s other co-senior author, describes these as two separate mechanisms: weakening the tumor’s resistance and strengthening the immune response.
L'inibizione di CDK2 produce un secondo effetto al di fuori della cellula cancerosa. Il trattamento aumenta il numero delle cellule dendritiche e la loro infiltrazione nei tumori, rendendole al contempo più efficaci nel raccogliere frammenti tumorali, chiamati antigeni, e nel presentarli alle cellule immunitarie chiamate linfociti T. Kai Wucherpfennig, l'altro coautore senior dello studio, descrive due meccanismi distinti: indebolire la resistenza del tumore e rafforzare la risposta immunitaria.
Concretely, the near-term consequence is a proposed clinical trial, not a new treatment for patients today. The direct treatment results come from animal models, while the suggested reach across bladder, ovarian, uterine, colorectal, liver, lung, lymphoma, melanoma and prostate cancers comes from gene-expression associations in the Cancer Genome Atlas. Dana-Farber plans to test the combination in people; whether it improves immunotherapy response in patients remains untested in this study.
In concreto, la conseguenza a breve termine è uno studio clinico proposto, non un nuovo trattamento già disponibile per i pazienti. I risultati diretti del trattamento provengono dai modelli animali, mentre la possibile applicazione a tumori della vescica, ovarici, uterini, colorettali, del fegato e del polmone, a linfomi, melanomi e tumori della prostata deriva da associazioni nell'espressione genica rilevate nel Cancer Genome Atlas. Dana-Farber prevede di testare la combinazione sulle persone; in questo studio non è ancora stato verificato se migliori la risposta all'immunoterapia nei pazienti.