Inibitore di CDK2 e immunoterapia fanno scomparire tumori nei modelli animali

Un modello di carcinoma mammario triplo negativo era stato completamente resistente al blocco dei checkpoint immunitari. Quando i ricercatori di Dana-Farber hanno aggiunto l'inibitore di CDK2 tegtociclib a un inibitore dei checkpoint immunitari, i tumori sono scomparsi negli animali che hanno risposto alla combinazione. La stessa combinazione ha eliminato i tumori colorettali e mammari nei modelli animali e ha migliorato in modo marcato la sopravvivenza rispetto a ciascun trattamento somministrato da solo, riferisce il team su Molecular Cell.

Il risultato amplia il ruolo già noto di CDK2 nella divisione cellulare. La proteina è attivata dalla ciclina E e diversi inibitori di CDK2 a piccola molecola sono già in fase di sperimentazione clinica, soprattutto per i tumori ovarici e mammari le cui cellule presentano un'amplificazione della ciclina E e dipendono da CDK2 per crescere. Peter Sicinski, scienziato di Dana-Farber e coautore senior dello studio, spiega che il team ha individuato un'altra possibile applicazione: superare la resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari.

Il meccanismo inizia all'interno della cellula tumorale. Quando la ciclina E–CDK2 è iperattivata, fosforila BRD4, un regolatore epigenetico, limitando la presenza di BRD4 sulla cromatina e riducendo l'espressione dei geni legati al sistema immunitario. Tra questi figurano i geni per l'elaborazione e la presentazione degli antigeni, i geni stimolati dall'interferone e altri geni associati ai checkpoint immunitari. Un'analisi del Cancer Immunology Data Engine ha inoltre rilevato che un'elevata espressione di ciclina E e CDK2 era associata a risposte peggiori al blocco dei checkpoint immunitari.

L'inibizione di CDK2 produce un secondo effetto al di fuori della cellula cancerosa. Il trattamento aumenta il numero delle cellule dendritiche e la loro infiltrazione nei tumori, rendendole al contempo più efficaci nel raccogliere frammenti tumorali, chiamati antigeni, e nel presentarli alle cellule immunitarie chiamate linfociti T. Kai Wucherpfennig, l'altro coautore senior dello studio, descrive due meccanismi distinti: indebolire la resistenza del tumore e rafforzare la risposta immunitaria.

In concreto, la conseguenza a breve termine è uno studio clinico proposto, non un nuovo trattamento già disponibile per i pazienti. I risultati diretti del trattamento provengono dai modelli animali, mentre la possibile applicazione a tumori della vescica, ovarici, uterini, colorettali, del fegato e del polmone, a linfomi, melanomi e tumori della prostata deriva da associazioni nell'espressione genica rilevate nel Cancer Genome Atlas. Dana-Farber prevede di testare la combinazione sulle persone; in questo studio non è ancora stato verificato se migliori la risposta all'immunoterapia nei pazienti.