Inhibidor de CDK2 más inmunoterapia elimina tumores en animales

Un modelo de cáncer de mama triple negativo había sido completamente resistente al bloqueo de puntos de control inmunitario. Cuando los investigadores de Dana-Farber añadieron el inhibidor de CDK2 tegtociclib a un inhibidor de puntos de control inmunitario, los tumores desaparecieron en los animales que respondieron a la combinación. La misma combinación erradicó los cánceres colorrectales y de mama en modelos animales y mejoró drásticamente la supervivencia frente a cualquiera de los tratamientos por separado, según informa el equipo en Molecular Cell.

El resultado amplía la función conocida de CDK2, hasta ahora vinculada principalmente a la división celular. La proteína es activada por la ciclina E, y varios inhibidores de molécula pequeña de CDK2 ya se están probando en ensayos clínicos, principalmente para cánceres de ovario y de mama cuyos tumores presentan amplificación de ciclina E y dependen de CDK2 para crecer. Peter Sicinski, científico de Dana-Farber y coautor sénior, afirma que el equipo encontró otra utilidad: superar la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario.

El mecanismo comienza dentro de la célula tumoral. Cuando la ciclina E-CDK2 se hiperactiva, fosforila BRD4, un regulador epigenético, restringiendo la ocupación de la cromatina por parte de BRD4 y reduciendo la expresión de genes relacionados con la inmunidad. Entre ellos figuran genes responsables del procesamiento y la presentación de antígenos, genes estimulados por interferón y otros genes vinculados a los puntos de control inmunitario. Una consulta al Motor de Datos de Inmunología del Cáncer también descubrió que una expresión elevada de ciclina E y CDK2 se asociaba con respuestas deficientes al bloqueo de puntos de control inmunitario.

La inhibición de CDK2 tiene un segundo efecto fuera de la célula cancerosa. El tratamiento aumenta el número de células dendríticas y su infiltración en los tumores, al tiempo que las hace más eficaces para recoger fragmentos tumorales, llamados antígenos, y presentarlos a las células inmunitarias llamadas linfocitos T. Kai Wucherpfennig, el otro coautor sénior del estudio, describe dos mecanismos independientes: debilitar la resistencia del tumor y reforzar la respuesta inmunitaria.

En términos concretos, la consecuencia a corto plazo es un ensayo clínico propuesto, no un nuevo tratamiento disponible hoy para los pacientes. Los resultados directos del tratamiento proceden de modelos animales, mientras que la posible aplicación a los cánceres de vejiga, ovario, útero, colorrectal, hígado, pulmón, linfoma, melanoma y próstata se basa en asociaciones de expresión génica del Atlas del Genoma del Cáncer. Dana-Farber planea probar la combinación en personas; este estudio todavía no ha comprobado si mejora la respuesta a la inmunoterapia en pacientes.