Inibidor de CDK2 mais imunoterapia eliminou tumores em animais

Um modelo de cancro da mama triplo negativo tinha sido completamente resistente ao bloqueio de checkpoints imunitários. Quando investigadores da Dana-Farber adicionaram o inibidor de CDK2 tegtociclib a um inibidor de checkpoint imunitário, os tumores desapareceram nos animais que responderam à combinação. A mesma combinação eliminou cancros colorrectais e da mama em modelos animais e melhorou significativamente a sobrevivência face a qualquer um dos tratamentos isoladamente, segundo a equipa, num artigo publicado na Molecular Cell.

Este resultado amplia o papel conhecido da CDK2 para além da divisão celular. A proteína é ativada pela ciclina E, e vários inibidores de CDK2 de pequenas moléculas já estão a ser testados em ensaios clínicos, sobretudo para cancros do ovário e da mama cujos tumores apresentam amplificação da ciclina E e dependem da CDK2 para crescer. Peter Sicinski, cientista da Dana-Farber e coautor sénior, afirma que a equipa encontrou outra aplicação: ultrapassar a resistência aos inibidores de checkpoints imunitários.

O mecanismo começa dentro da célula tumoral. Quando a ciclina E–CDK2 é hiperativada, fosforila a BRD4, um regulador epigenético, restringindo a ocupação da BRD4 na cromatina e reduzindo a expressão de genes relacionados com o sistema imunitário. Estes incluem genes responsáveis pelo processamento e apresentação de antigénios, genes estimulados pelo interferão e outros genes associados aos checkpoints imunitários. Uma consulta do Cancer Immunology Data Engine também revelou que uma expressão elevada da ciclina E e da CDK2 estava associada a respostas fracas ao bloqueio de checkpoints imunitários.

A inibição da CDK2 tem um segundo efeito fora da célula cancerosa. O tratamento aumenta o número de células dendríticas e a sua infiltração nos tumores, ao mesmo tempo que as torna mais eficazes na recolha de fragmentos tumorais, chamados antigénios, e na sua apresentação a células imunitárias chamadas linfócitos T. Kai Wucherpfennig, o outro coautor sénior do estudo, descreve dois mecanismos distintos: enfraquecer a resistência do tumor e reforçar a resposta imunitária.

Concretamente, a consequência a curto prazo é um ensaio clínico proposto, não um novo tratamento disponível hoje para os doentes. Os resultados diretos do tratamento provêm de modelos animais, enquanto a possível aplicação a cancros da bexiga, do ovário, do útero, colorrectais, do fígado, do pulmão, linfomas, melanomas e da próstata resulta de associações de expressão genética no Cancer Genome Atlas. A Dana-Farber planeia testar a combinação em pessoas; neste estudo, continua por testar se ela melhora a resposta à imunoterapia nos doentes.