Un inhibiteur de CDK2 associé à l’immunothérapie efface des tumeurs

Un modèle de cancer du sein triple négatif était complètement résistant au blocage des points de contrôle immunitaires. Lorsque des chercheurs de Dana-Farber ont ajouté l’inhibiteur de CDK2 tegtociclib à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, les tumeurs ont disparu chez les animaux ayant répondu à l’association. La même association a éradiqué des cancers colorectaux et mammaires dans des modèles animaux et considérablement amélioré la survie par rapport à chacun des traitements utilisés seul, rapporte l’équipe dans Molecular Cell.

Ce résultat étend le rôle bien connu de CDK2 au-delà de la division cellulaire. La protéine est activée par la cycline E, et plusieurs inhibiteurs de CDK2 à petites molécules sont déjà évalués dans des essais cliniques, principalement contre des cancers de l’ovaire et du sein dont les tumeurs présentent une amplification de la cycline E et dépendent de CDK2 pour se développer. Peter Sicinski, scientifique de Dana-Farber et coauteur principal, explique que l’équipe a découvert une autre application : surmonter la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Le mécanisme commence à l’intérieur de la cellule tumorale. Lorsque le complexe cycline E–CDK2 est hyperactivé, il phosphoryle BRD4, un régulateur épigénétique, ce qui limite la présence de BRD4 sur la chromatine et réduit l’expression de gènes liés à l’immunité. Il s’agit notamment de gènes responsables du traitement et de la présentation des antigènes, de gènes stimulés par l’interféron et d’autres gènes liés aux points de contrôle immunitaires. Une analyse du Cancer Immunology Data Engine a également montré qu’une forte expression de la cycline E et de CDK2 était associée à de mauvaises réponses au blocage des points de contrôle immunitaires.

L’inhibition de CDK2 produit un second effet à l’extérieur de la cellule cancéreuse. Le traitement augmente le nombre de cellules dendritiques et leur infiltration dans les tumeurs, tout en les rendant plus efficaces pour recueillir des fragments tumoraux, appelés antigènes, et les présenter à des cellules immunitaires appelées lymphocytes T. Kai Wucherpfennig, l’autre coauteur principal de l’étude, décrit deux mécanismes distincts : affaiblir la résistance de la tumeur et renforcer la réponse immunitaire.

Concrètement, la conséquence à court terme est un essai clinique envisagé, et non un nouveau traitement pour les patients aujourd’hui. Les résultats directs du traitement proviennent de modèles animaux, tandis que le champ d’application suggéré aux cancers de la vessie, de l’ovaire, de l’utérus, du côlon et du rectum, du foie, du poumon, aux lymphomes, aux mélanomes et aux cancers de la prostate repose sur des associations d’expression génique observées dans le Cancer Genome Atlas. Dana-Farber prévoit de tester l’association chez des personnes ; son éventuelle capacité à améliorer la réponse à l’immunothérapie chez les patients n’a pas été évaluée dans cette étude.