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A triple-negative breast cancer model had been completely resistant to immune checkpoint blockade. When Dana-Farber researchers added the CDK2 inhibitor tegtociclib to an immune checkpoint inhibitor, tumors vanished in the animals that responded to the combination. The same pairing eradicated colorectal and breast cancers in animal models and dramatically improved survival over either treatment alone, the team reports in Molecular Cell.
Um modelo de cancro da mama triplo negativo tinha sido completamente resistente ao bloqueio de checkpoints imunitários. Quando investigadores da Dana-Farber adicionaram o inibidor de CDK2 tegtociclib a um inibidor de checkpoint imunitário, os tumores desapareceram nos animais que responderam à combinação. A mesma combinação eliminou cancros colorrectais e da mama em modelos animais e melhorou significativamente a sobrevivência face a qualquer um dos tratamentos isoladamente, segundo a equipa, num artigo publicado na Molecular Cell.
That result pushes CDK2 beyond its familiar role in cell division. The protein is activated by cyclin E, and several small-molecule CDK2 inhibitors are already being tested in clinical trials, mainly for ovarian and breast cancers whose tumors have cyclin E amplification and depend on CDK2 to grow. Peter Sicinski, a Dana-Farber scientist and co-senior author, says the team found another use: overcoming resistance to immune checkpoint inhibitors.
Este resultado amplia o papel conhecido da CDK2 para além da divisão celular. A proteína é ativada pela ciclina E, e vários inibidores de CDK2 de pequenas moléculas já estão a ser testados em ensaios clínicos, sobretudo para cancros do ovário e da mama cujos tumores apresentam amplificação da ciclina E e dependem da CDK2 para crescer. Peter Sicinski, cientista da Dana-Farber e coautor sénior, afirma que a equipa encontrou outra aplicação: ultrapassar a resistência aos inibidores de checkpoints imunitários.
The mechanism begins inside the tumor cell. When cyclin E–CDK2 is hyperactivated, it phosphorylates BRD4, an epigenetic regulator, restricting BRD4’s occupancy on chromatin and reducing the expression of immune-related genes. Those include genes for antigen processing and presentation, interferon-stimulated genes and other genes linked to immune checkpoints. A query of the Cancer Immunology Data Engine also found that high cyclin E and CDK2 expression was associated with poor responses to immune checkpoint blockade.
O mecanismo começa dentro da célula tumoral. Quando a ciclina E–CDK2 é hiperativada, fosforila a BRD4, um regulador epigenético, restringindo a ocupação da BRD4 na cromatina e reduzindo a expressão de genes relacionados com o sistema imunitário. Estes incluem genes responsáveis pelo processamento e apresentação de antigénios, genes estimulados pelo interferão e outros genes associados aos checkpoints imunitários. Uma consulta do Cancer Immunology Data Engine também revelou que uma expressão elevada da ciclina E e da CDK2 estava associada a respostas fracas ao bloqueio de checkpoints imunitários.
CDK2 inhibition has a second effect outside the cancer cell. The treatment increases the number of dendritic cells and their infiltration into tumors, while making them more effective at collecting tumor fragments, called antigens, and presenting them to immune cells called T cells. Kai Wucherpfennig, the study’s other co-senior author, describes these as two separate mechanisms: weakening the tumor’s resistance and strengthening the immune response.
A inibição da CDK2 tem um segundo efeito fora da célula cancerosa. O tratamento aumenta o número de células dendríticas e a sua infiltração nos tumores, ao mesmo tempo que as torna mais eficazes na recolha de fragmentos tumorais, chamados antigénios, e na sua apresentação a células imunitárias chamadas linfócitos T. Kai Wucherpfennig, o outro coautor sénior do estudo, descreve dois mecanismos distintos: enfraquecer a resistência do tumor e reforçar a resposta imunitária.
Concretely, the near-term consequence is a proposed clinical trial, not a new treatment for patients today. The direct treatment results come from animal models, while the suggested reach across bladder, ovarian, uterine, colorectal, liver, lung, lymphoma, melanoma and prostate cancers comes from gene-expression associations in the Cancer Genome Atlas. Dana-Farber plans to test the combination in people; whether it improves immunotherapy response in patients remains untested in this study.
Concretamente, a consequência a curto prazo é um ensaio clínico proposto, não um novo tratamento disponível hoje para os doentes. Os resultados diretos do tratamento provêm de modelos animais, enquanto a possível aplicação a cancros da bexiga, do ovário, do útero, colorrectais, do fígado, do pulmão, linfomas, melanomas e da próstata resulta de associações de expressão genética no Cancer Genome Atlas. A Dana-Farber planeia testar a combinação em pessoas; neste estudo, continua por testar se ela melhora a resposta à imunoterapia nos doentes.