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A triple-negative breast cancer model had been completely resistant to immune checkpoint blockade. When Dana-Farber researchers added the CDK2 inhibitor tegtociclib to an immune checkpoint inhibitor, tumors vanished in the animals that responded to the combination. The same pairing eradicated colorectal and breast cancers in animal models and dramatically improved survival over either treatment alone, the team reports in Molecular Cell.
Un modelo de cáncer de mama triple negativo había sido completamente resistente al bloqueo de puntos de control inmunitario. Cuando los investigadores de Dana-Farber añadieron el inhibidor de CDK2 tegtociclib a un inhibidor de puntos de control inmunitario, los tumores desaparecieron en los animales que respondieron a la combinación. La misma combinación erradicó los cánceres colorrectales y de mama en modelos animales y mejoró drásticamente la supervivencia frente a cualquiera de los tratamientos por separado, según informa el equipo en Molecular Cell.
That result pushes CDK2 beyond its familiar role in cell division. The protein is activated by cyclin E, and several small-molecule CDK2 inhibitors are already being tested in clinical trials, mainly for ovarian and breast cancers whose tumors have cyclin E amplification and depend on CDK2 to grow. Peter Sicinski, a Dana-Farber scientist and co-senior author, says the team found another use: overcoming resistance to immune checkpoint inhibitors.
El resultado amplía la función conocida de CDK2, hasta ahora vinculada principalmente a la división celular. La proteína es activada por la ciclina E, y varios inhibidores de molécula pequeña de CDK2 ya se están probando en ensayos clínicos, principalmente para cánceres de ovario y de mama cuyos tumores presentan amplificación de ciclina E y dependen de CDK2 para crecer. Peter Sicinski, científico de Dana-Farber y coautor sénior, afirma que el equipo encontró otra utilidad: superar la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario.
The mechanism begins inside the tumor cell. When cyclin E–CDK2 is hyperactivated, it phosphorylates BRD4, an epigenetic regulator, restricting BRD4’s occupancy on chromatin and reducing the expression of immune-related genes. Those include genes for antigen processing and presentation, interferon-stimulated genes and other genes linked to immune checkpoints. A query of the Cancer Immunology Data Engine also found that high cyclin E and CDK2 expression was associated with poor responses to immune checkpoint blockade.
El mecanismo comienza dentro de la célula tumoral. Cuando la ciclina E-CDK2 se hiperactiva, fosforila BRD4, un regulador epigenético, restringiendo la ocupación de la cromatina por parte de BRD4 y reduciendo la expresión de genes relacionados con la inmunidad. Entre ellos figuran genes responsables del procesamiento y la presentación de antígenos, genes estimulados por interferón y otros genes vinculados a los puntos de control inmunitario. Una consulta al Motor de Datos de Inmunología del Cáncer también descubrió que una expresión elevada de ciclina E y CDK2 se asociaba con respuestas deficientes al bloqueo de puntos de control inmunitario.
CDK2 inhibition has a second effect outside the cancer cell. The treatment increases the number of dendritic cells and their infiltration into tumors, while making them more effective at collecting tumor fragments, called antigens, and presenting them to immune cells called T cells. Kai Wucherpfennig, the study’s other co-senior author, describes these as two separate mechanisms: weakening the tumor’s resistance and strengthening the immune response.
La inhibición de CDK2 tiene un segundo efecto fuera de la célula cancerosa. El tratamiento aumenta el número de células dendríticas y su infiltración en los tumores, al tiempo que las hace más eficaces para recoger fragmentos tumorales, llamados antígenos, y presentarlos a las células inmunitarias llamadas linfocitos T. Kai Wucherpfennig, el otro coautor sénior del estudio, describe dos mecanismos independientes: debilitar la resistencia del tumor y reforzar la respuesta inmunitaria.
Concretely, the near-term consequence is a proposed clinical trial, not a new treatment for patients today. The direct treatment results come from animal models, while the suggested reach across bladder, ovarian, uterine, colorectal, liver, lung, lymphoma, melanoma and prostate cancers comes from gene-expression associations in the Cancer Genome Atlas. Dana-Farber plans to test the combination in people; whether it improves immunotherapy response in patients remains untested in this study.
En términos concretos, la consecuencia a corto plazo es un ensayo clínico propuesto, no un nuevo tratamiento disponible hoy para los pacientes. Los resultados directos del tratamiento proceden de modelos animales, mientras que la posible aplicación a los cánceres de vejiga, ovario, útero, colorrectal, hígado, pulmón, linfoma, melanoma y próstata se basa en asociaciones de expresión génica del Atlas del Genoma del Cáncer. Dana-Farber planea probar la combinación en personas; este estudio todavía no ha comprobado si mejora la respuesta a la inmunoterapia en pacientes.