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At bends and branches in arteries, disturbed blood flow can activate inflammatory pathways. Two studies from Marshall University and Yale report that blocking different signals reduced atherosclerotic plaque in animal models, opening two research paths toward treating atherosclerosis.
Nelle curve e nelle diramazioni delle arterie, il flusso sanguigno alterato può attivare vie infiammatorie. Due studi della Marshall University e di Yale riferiscono che il blocco di segnali diversi ha ridotto la placca aterosclerotica nei modelli animali, aprendo due percorsi di ricerca verso il trattamento dell’aterosclerosi.
Yale’s team, led by associate research scientist Divyesh Joshi and principal investigator Martin Schwartz, focused on PRC2 — a protein complex that inhibits gene expression — in vascular endothelial cells, the cells lining arteries. Disturbed flow at curves and branches was associated with higher activity of genes linked to PRC2 and suppression of anti-inflammatory genes. In cells treated with tazemetostat, a drug that inhibits PRC2, inflammatory signals fell; in animal models, the drug slowed plaque growth and reduced vulnerable plaque.
Il team di Yale, guidato dal ricercatore associato Divyesh Joshi e dal responsabile principale dello studio Martin Schwartz, si è concentrato su PRC2 — un complesso proteico che inibisce l’espressione genica — nelle cellule endoteliali vascolari, quelle che rivestono le arterie. Il flusso alterato in corrispondenza di curve e diramazioni era associato a una maggiore attività dei geni legati a PRC2 e alla soppressione dei geni antinfiammatori. Nelle cellule trattate con tazemetostat, un farmaco che inibisce PRC2, i segnali infiammatori diminuivano; nei modelli animali, il farmaco rallentava la crescita della placca e riduceva quella vulnerabile.
That matters because a plaque is often quiet until its fibrous cap weakens and ruptures, forming a blood clot that can cause a heart attack or stroke. Schwartz’s team says inhibiting PRC2 boosted protective pathways and shifted unstable plaque toward a more stable form. But tazemetostat comes with a major caveat: its manufacturers withdrew it from the market after emerging evidence that patients taking it faced a slightly increased risk of secondary cancers. The researchers say other PRC2-inhibiting drugs could prove useful.
Questo è importante perché spesso una placca rimane silente finché il suo cappuccio fibroso non si indebolisce e si rompe, formando un coagulo che può causare un infarto o un ictus. Il team di Schwartz afferma che l’inibizione di PRC2 ha rafforzato le vie protettive e spostato la placca instabile verso una forma più stabile. Tazemetostat presenta però un’importante controindicazione: i suoi produttori lo hanno ritirato dal mercato dopo l’emergere di nuove evidenze secondo cui i pazienti che lo assumevano correvano un rischio lievemente maggiore di tumori secondari. I ricercatori affermano che altri farmaci inibitori di PRC2 potrebbero rivelarsi utili.
At Marshall University Joan C. Edwards School of Medicine, Bruno Goncalves and Komal Sodhi took a different route, inside adipocytes — fat cells. Using male and female Apoe knockout mice fed a Western diet, the researchers blocked Na/K-ATPase (NKA) signaling specifically in those cells. Plaque formation fell, as did inflammation in blood vessels; the study also examined oxidative stress and metabolic dysfunction, linking fat-tissue signaling to vascular disease.
Alla Joan C. Edwards School of Medicine della Marshall University, Bruno Goncalves e Komal Sodhi hanno seguito una strada diversa, intervenendo all’interno degli adipociti — le cellule adipose. Utilizzando topi Apoe knockout maschi e femmine alimentati con una dieta occidentale, i ricercatori hanno bloccato in modo specifico la segnalazione della Na/K-ATPase (NKA) in queste cellule. La formazione della placca è diminuita, così come l’infiammazione dei vasi sanguigni; lo studio ha inoltre esaminato lo stress ossidativo e la disfunzione metabolica, collegando la segnalazione del tessuto adiposo alle malattie vascolari.
Concretely, the findings give researchers two preclinical routes to test: change how fat cells signal, or restore the artery’s anti-inflammatory programs by inhibiting PRC2. They do not yet amount to a treatment for patients: the Marshall result is in mice, while Yale’s evidence combines experiments in human endothelial cells with animal models. Neither report describes a human treatment or clinical outcome.
In concreto, i risultati offrono ai ricercatori due percorsi preclinici da testare: modificare il modo in cui segnalano le cellule adipose oppure ripristinare i programmi antinfiammatori delle arterie inibendo PRC2. Non costituiscono ancora un trattamento per i pazienti: il risultato della Marshall University riguarda i topi, mentre le evidenze di Yale combinano esperimenti su cellule endoteliali umane e modelli animali. Nessuno dei due rapporti descrive un trattamento sull’uomo o un esito clinico.