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A protein that should stay in the nucleus of a neuron is slipping into the cytoplasm, where it clumps and starves the cell of its function. That is the situation the Nagoya University team reproduced in human neuron cultures and in mice. Their finding, published in EMBO reports, is that the neuron does not simply watch it happen: it fights back, through a machine it was not thought to use. The protein is TDP-43, and in most cases of ALS (amyotrophic lateral sclerosis, a disease that destroys motor control) it is the one that aggregates.
Una proteina che dovrebbe restare nel nucleo di un neurone sta scivolando nel citoplasma, dove si aggrega e priva la cellula della sua funzione. È la situazione che il team dell'Università di Nagoya ha riprodotto in colture di neuroni umani e nei topi. La loro scoperta, pubblicata su EMBO reports, è che il neurone non si limita a subire: reagisce, grazie a una macchina che non si pensava utilizzasse. La proteina è TDP-43 e, nella maggior parte dei casi di SLA (sclerosi laterale amiotrofica, una malattia che distrugge il controllo motorio), è proprio lei a aggregarsi.
The starting point is a puzzle. TDP-43 normally operates in pairs or small groups inside the nucleus. Under sudden stress, the team showed, it stops forming these groups, and is then re-exported to the cytoplasm as what Koji Yamanaka calls "some form of dysfunctional waste". Healthy cells usually clear such waste, but the mechanism had not been well understood. The usual suspect was autophagy, the process that gathers faulty proteins into small vesicles and digests them. Shohei Sakai, a project assistant professor who joined the lab as a graduate student, tested that idea directly: inhibiting autophagy did not stop the removal of TDP-43.
Il punto di partenza è un enigma. Normalmente la TDP-43 agisce in coppie o piccoli gruppi all'interno del nucleo. Sotto stress improvviso, ha dimostrato il team, smette di formare questi gruppi e viene poi riesportata nel citoplasma come quella che Koji Yamanaka definisce «una forma di scarto disfunzionale». Le cellule sane eliminano di solito questi scarti, ma il meccanismo non era stato ben compreso. Il sospettato principale era l'autofagia, il processo che raccoglie le proteine difettose in piccole vescicole e le digerisce. Shohei Sakai, professore assistente di progetto che è entrato nel laboratorio come studente di dottorato, ha verificato direttamente questa ipotesi: inibire l'autofagia non ha impedito la rimozione della TDP-43.
The answer lies in a second signal. The sensor molecule TBK1, which physically binds the exported TDP-43, also activates a signal molecule called interferon beta. That signal can be perceived by neighbouring cells, and where it arrives, neurons increase production of the immunoproteasome, a protein-digesting machine that cells normally make in immune cells during viral infections. The immunoproteasome breaks TDP-43 into fragments before it can aggregate. The team also found that in spinal cord samples from ALS patients, the receptor for this signal was present in significantly lower quantities than in people without the disease.
La risposta sta in un secondo segnale. La molecola sensore TBK1, che si lega fisicamente alla TDP-43 esportata, attiva anche una molecola segnale chiamata interferone beta. Questo segnale può essere percepito dalle cellule vicine e, dove arriva, i neuroni aumentano la produzione di immunoproteasoma, una macchina che digerisce le proteine e che le cellule producono normalmente nelle cellule immunitarie durante le infezioni virali. L'immunoproteasoma spezza la TDP-43 in frammenti prima che possa aggregarsi. Il team ha inoltre riscontrato che, nei campioni di midollo spinale di pazienti con SLA, il recettore di questo segnale era presente in quantità significativamente inferiori rispetto alle persone senza la malattia.
For patients, the immediate change is a new target rather than a new drug. The pathway offers, in the team's words, "a new potential path to developing a treatment", but the team is clear about its limits. Interferon beta is already used for other conditions, and its severe side effects, because it triggers many reactions, mean it does not seem to be a practical option for ALS. The next project aims to find other compounds that can activate the immunoproteasome in motor neurons. The researchers say they still need to establish the real therapeutic potential of the pathway, and no timeline for that work has been given. What the study does establish is that motor neurons possess a defense against this protein that medicine had not counted on.
Per i pazienti, il cambiamento immediato è un nuovo bersaglio più che un nuovo farmaco. La via offre, secondo le parole del team, «una nuova potenziale strada per lo sviluppo di una terapia», ma il team è chiaro sui suoi limiti. L'interferone beta è già usato per altre patologie e i suoi gravi effetti collaterali, dovuti al fatto che scatena molte reazioni, fanno sì che non sembri un'opzione praticabile per la SLA. Il progetto successivo mira a trovare altri composti in grado di attivare l'immunoproteasoma nei motoneuroni. I ricercatori affermano di dover ancora stabilire il reale potenziale terapeutico di questa via e non è stata indicata alcuna tempistica per questo lavoro. Ciò che lo studio stabilisce è che i motoneuroni possiedono una difesa contro questa proteina che la medicina non aveva previsto.