Topi e cellule in lab: i neuroni sbloccano una difesa contro la SLA

Una proteina che dovrebbe restare nel nucleo di un neurone sta scivolando nel citoplasma, dove si aggrega e priva la cellula della sua funzione. È la situazione che il team dell'Università di Nagoya ha riprodotto in colture di neuroni umani e nei topi. La loro scoperta, pubblicata su EMBO reports, è che il neurone non si limita a subire: reagisce, grazie a una macchina che non si pensava utilizzasse. La proteina è TDP-43 e, nella maggior parte dei casi di SLA (sclerosi laterale amiotrofica, una malattia che distrugge il controllo motorio), è proprio lei a aggregarsi.

Il punto di partenza è un enigma. Normalmente la TDP-43 agisce in coppie o piccoli gruppi all'interno del nucleo. Sotto stress improvviso, ha dimostrato il team, smette di formare questi gruppi e viene poi riesportata nel citoplasma come quella che Koji Yamanaka definisce «una forma di scarto disfunzionale». Le cellule sane eliminano di solito questi scarti, ma il meccanismo non era stato ben compreso. Il sospettato principale era l'autofagia, il processo che raccoglie le proteine difettose in piccole vescicole e le digerisce. Shohei Sakai, professore assistente di progetto che è entrato nel laboratorio come studente di dottorato, ha verificato direttamente questa ipotesi: inibire l'autofagia non ha impedito la rimozione della TDP-43.

La risposta sta in un secondo segnale. La molecola sensore TBK1, che si lega fisicamente alla TDP-43 esportata, attiva anche una molecola segnale chiamata interferone beta. Questo segnale può essere percepito dalle cellule vicine e, dove arriva, i neuroni aumentano la produzione di immunoproteasoma, una macchina che digerisce le proteine e che le cellule producono normalmente nelle cellule immunitarie durante le infezioni virali. L'immunoproteasoma spezza la TDP-43 in frammenti prima che possa aggregarsi. Il team ha inoltre riscontrato che, nei campioni di midollo spinale di pazienti con SLA, il recettore di questo segnale era presente in quantità significativamente inferiori rispetto alle persone senza la malattia.

Per i pazienti, il cambiamento immediato è un nuovo bersaglio più che un nuovo farmaco. La via offre, secondo le parole del team, «una nuova potenziale strada per lo sviluppo di una terapia», ma il team è chiaro sui suoi limiti. L'interferone beta è già usato per altre patologie e i suoi gravi effetti collaterali, dovuti al fatto che scatena molte reazioni, fanno sì che non sembri un'opzione praticabile per la SLA. Il progetto successivo mira a trovare altri composti in grado di attivare l'immunoproteasoma nei motoneuroni. I ricercatori affermano di dover ancora stabilire il reale potenziale terapeutico di questa via e non è stata indicata alcuna tempistica per questo lavoro. Ciò che lo studio stabilisce è che i motoneuroni possiedono una difesa contro questa proteina che la medicina non aveva previsto.