Neuronas activan defensa oculta contra la ELA en ratones y células

Una proteína que debería permanecer en el núcleo de una neurona se desliza hacia el citoplasma, donde se agrupa y priva a la célula de su función. Es la situación que el equipo de la Universidad de Nagoya reprodujo en cultivos de neuronas humanas y en ratones. Su hallazgo, publicado en EMBO reports, es que la neurona no se limita a presenciar lo que ocurre: reacciona, mediante una maquinaria que no se creía que utilizara. La proteína es TDP-43, y en la mayoría de los casos de ELA (esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad que destruye el control motor) es la que se agrega.

El punto de partida es un enigma. La TDP-43 actúa normalmente en parejas o en pequeños grupos dentro del núcleo. Bajo un estrés repentino, según demostró el equipo, deja de formar esos grupos y es entonces reexportada al citoplasma como lo que Koji Yamanaka describe como «alguna forma de desecho disfuncional». Las células sanas suelen eliminar este tipo de desechos, pero el mecanismo no se había comprendido bien. El sospechoso habitual era la autofagia, el proceso que reúne las proteínas defectuosas en pequeñas vesículas y las digiere. Shohei Sakai, profesor asistente de proyecto que se incorporó al laboratorio como estudiante de posgrado, puso a prueba esa hipótesis de forma directa: inhibir la autofagia no detuvo la eliminación de la TDP-43.

La respuesta está en una segunda señal. La molécula sensora TBK1, que se une físicamente a la TDP-43 exportada, también activa una molécula señal llamada interferón beta. Esa señal puede ser percibida por las células vecinas y, allí donde llega, las neuronas aumentan la producción de inmunoproteasoma, una maquinaria digestora de proteínas que las células fabrican normalmente en las células inmunitarias durante las infecciones virales. El inmunoproteasoma fragmenta la TDP-43 antes de que pueda agregarse. El equipo también comprobó que, en muestras de médula espinal de pacientes con ELA, el receptor de esta señal estaba presente en cantidades significativamente menores que en personas sin la enfermedad.

Para los pacientes, el cambio inmediato es un nuevo objetivo más que un nuevo fármaco. La vía ofrece, en palabras del equipo, «una nueva vía potencial para desarrollar un tratamiento», pero los investigadores son claros sobre sus límites. El interferón beta ya se utiliza para otras afecciones y sus graves efectos secundarios, debidos a que desencadena numerosas reacciones, hacen que no parezca una opción práctica para la ELA. El siguiente proyecto pretende encontrar otros compuestos capaces de activar el inmunoproteasoma en las neuronas motoras. Los investigadores afirman que aún deben establecer el verdadero potencial terapéutico de la vía, y no se ha fijado ningún plazo para ese trabajo. Lo que sí establece el estudio es que las neuronas motoras poseen una defensa contra esta proteína con la que la medicina no contaba.