Chez la souris, des neurones activent une défense cachée contre la SLA

Une protéine qui devrait rester dans le noyau d'un neurone glisse vers le cytoplasme, où elle s'agglutine et prive la cellule de sa fonction. C'est la situation que l'équipe de l'université de Nagoya a reproduite dans des cultures de neurones humains et chez la souris. Leur découverte, publiée dans EMBO reports, est que le neurone ne se contente pas d'assister à ce phénomène : il réagit, grâce à une machine qu'on ne pensait pas qu'il utilisait. La protéine en cause est la TDP-43, et dans la plupart des cas de SLA (sclérose latérale amyotrophique, une maladie qui détruit le contrôle moteur), c'est elle qui s'agrège.

Le point de départ est une énigme. La TDP-43 fonctionne normalement par paires ou en petits groupes dans le noyau. Sous un stress soudain, ont montré les chercheurs, elle cesse de former ces groupes, puis est réexportée vers le cytoplasme sous ce que Koji Yamanaka appelle « une forme de déchet dysfonctionnel ». Les cellules saines éliminent généralement ce type de déchets, mais le mécanisme n'était pas bien compris. Le principal suspect était l'autophagie, le processus qui rassemble les protéines défectueuses dans de petites vésicules pour les digérer. Shohei Sakai, professeur assistant chargé de projet, qui a rejoint le laboratoire en tant qu'étudiant en thèse, a testé cette hypothèse directement : bloquer l'autophagie n'empêchait pas l'élimination de la TDP-43.

La réponse se trouve dans un second signal. La molécule senseur TBK1, qui se lie physiquement à la TDP-43 exportée, active aussi une molécule de signalisation appelée interféron bêta. Ce signal peut être perçu par les cellules voisines et, là où il arrive, les neurones augmentent la production d'immunoprotéasome, une machine de digestion des protéines que les cellules fabriquent normalement dans les cellules immunitaires lors des infections virales. L'immunoprotéasome découpe la TDP-43 en fragments avant qu'elle ne puisse s'agréger. L'équipe a également constaté que, dans des échantillons de moelle épinière de patients atteints de SLA, le récepteur de ce signal était présent en quantités nettement plus faibles que chez les personnes non malades.

Pour les patients, le changement immédiat est une nouvelle cible plutôt qu'un nouveau médicament. Cette voie offre, selon les mots de l'équipe, « une nouvelle piste potentielle pour développer un traitement », mais les chercheurs sont clairs sur ses limites. L'interféron bêta est déjà utilisé pour d'autres affections, et ses effets secondaires graves, car il déclenche de nombreuses réactions, font qu'il ne semble pas être une option praticable pour la SLA. Le prochain projet vise à trouver d'autres composés capables d'activer l'immunoprotéasome dans les motoneurones. Les chercheurs affirment qu'ils doivent encore établir le réel potentiel thérapeutique de cette voie, et aucun calendrier pour ces travaux n'a été communiqué. Ce que l'étude établit, en revanche, c'est que les motoneurones possèdent une défense contre cette protéine que la médecine n'avait pas envisagée.