Em laboratório, neurónios ativam defesa oculta contra a ELA

Uma proteína que deveria permanecer no núcleo de um neurónio está a escapar para o citoplasma, onde se agrega e priva a célula da sua função. É esta a situação que a equipa da Universidade de Nagoya reproduziu em culturas de neurónios humanos e em ratinhos. A sua descoberta, publicada em EMBO reports, é que o neurónio não se limita a assistir ao processo: reage, através de uma maquinaria que não se pensava que utilizasse. A proteína é TDP-43 e, na maioria dos casos de ELA (esclerose lateral amiotrófica, doença que destrói o controlo motor), é ela que se agrega.

O ponto de partida é um enigma. Normalmente, a TDP-43 atua em pares ou pequenos grupos no interior do núcleo. Sob stress súbito, mostrou a equipa, deixa de formar esses grupos e é então reexportada para o citoplasma como aquilo que Koji Yamanaka designa por «alguma forma de resíduo disfuncional». As células saudáveis costumam eliminar esse tipo de resíduo, mas o mecanismo não era bem compreendido. O suspeito habitual era a autofagia, o processo que reúne as proteínas defeituosas em pequenas vesículas e as digere. Shohei Sakai, professor assistente de projeto que entrou no laboratório como estudante de pós-graduação, testou diretamente essa hipótese: inibir a autofagia não impediu a remoção da TDP-43.

A resposta está num segundo sinal. O sensor TBK1, que se liga fisicamente à TDP-43 exportada, ativa também uma molécula de sinalização chamada interferão beta. Esse sinal pode ser detetado por células vizinhas e, onde chega, os neurónios aumentam a produção de imunoproteassoma, uma maquinaria de digestão de proteínas que as células produzem normalmente nas células imunitárias durante infeções virais. O imunoproteassoma fragmenta a TDP-43 antes que ela possa agregar-se. A equipa constatou ainda que, em amostras de medula espinal de doentes com ELA, o recetor deste sinal estava presente em quantidades significativamente inferiores às observadas em pessoas sem a doença.

Para os doentes, a mudança imediata é um novo alvo e não um novo medicamento. A via oferece, nas palavras da equipa, «um novo caminho potencial para o desenvolvimento de um tratamento», mas a equipa é clara quanto aos seus limites. O interferão beta já é usado noutras patologias e os seus efeitos secundários graves, porque desencadeia muitas reações, fazem com que não pareça ser uma opção prática para a ELA. O próximo projeto visa encontrar outros compostos capazes de ativar o imunoproteassoma nos neurónios motores. Os investigadores afirmam que ainda têm de estabelecer o verdadeiro potencial terapêutico desta via, e não foi indicado qualquer prazo para esse trabalho. O que o estudo estabelece é que os neurónios motores possuem uma defesa contra esta proteína com que a medicina não contava.