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A protein that should stay in the nucleus of a neuron is slipping into the cytoplasm, where it clumps and starves the cell of its function. That is the situation the Nagoya University team reproduced in human neuron cultures and in mice. Their finding, published in EMBO reports, is that the neuron does not simply watch it happen: it fights back, through a machine it was not thought to use. The protein is TDP-43, and in most cases of ALS (amyotrophic lateral sclerosis, a disease that destroys motor control) it is the one that aggregates.
Uma proteína que deveria permanecer no núcleo de um neurónio está a escapar para o citoplasma, onde se agrega e priva a célula da sua função. É esta a situação que a equipa da Universidade de Nagoya reproduziu em culturas de neurónios humanos e em ratinhos. A sua descoberta, publicada em EMBO reports, é que o neurónio não se limita a assistir ao processo: reage, através de uma maquinaria que não se pensava que utilizasse. A proteína é TDP-43 e, na maioria dos casos de ELA (esclerose lateral amiotrófica, doença que destrói o controlo motor), é ela que se agrega.
The starting point is a puzzle. TDP-43 normally operates in pairs or small groups inside the nucleus. Under sudden stress, the team showed, it stops forming these groups, and is then re-exported to the cytoplasm as what Koji Yamanaka calls "some form of dysfunctional waste". Healthy cells usually clear such waste, but the mechanism had not been well understood. The usual suspect was autophagy, the process that gathers faulty proteins into small vesicles and digests them. Shohei Sakai, a project assistant professor who joined the lab as a graduate student, tested that idea directly: inhibiting autophagy did not stop the removal of TDP-43.
O ponto de partida é um enigma. Normalmente, a TDP-43 atua em pares ou pequenos grupos no interior do núcleo. Sob stress súbito, mostrou a equipa, deixa de formar esses grupos e é então reexportada para o citoplasma como aquilo que Koji Yamanaka designa por «alguma forma de resíduo disfuncional». As células saudáveis costumam eliminar esse tipo de resíduo, mas o mecanismo não era bem compreendido. O suspeito habitual era a autofagia, o processo que reúne as proteínas defeituosas em pequenas vesículas e as digere. Shohei Sakai, professor assistente de projeto que entrou no laboratório como estudante de pós-graduação, testou diretamente essa hipótese: inibir a autofagia não impediu a remoção da TDP-43.
The answer lies in a second signal. The sensor molecule TBK1, which physically binds the exported TDP-43, also activates a signal molecule called interferon beta. That signal can be perceived by neighbouring cells, and where it arrives, neurons increase production of the immunoproteasome, a protein-digesting machine that cells normally make in immune cells during viral infections. The immunoproteasome breaks TDP-43 into fragments before it can aggregate. The team also found that in spinal cord samples from ALS patients, the receptor for this signal was present in significantly lower quantities than in people without the disease.
A resposta está num segundo sinal. O sensor TBK1, que se liga fisicamente à TDP-43 exportada, ativa também uma molécula de sinalização chamada interferão beta. Esse sinal pode ser detetado por células vizinhas e, onde chega, os neurónios aumentam a produção de imunoproteassoma, uma maquinaria de digestão de proteínas que as células produzem normalmente nas células imunitárias durante infeções virais. O imunoproteassoma fragmenta a TDP-43 antes que ela possa agregar-se. A equipa constatou ainda que, em amostras de medula espinal de doentes com ELA, o recetor deste sinal estava presente em quantidades significativamente inferiores às observadas em pessoas sem a doença.
For patients, the immediate change is a new target rather than a new drug. The pathway offers, in the team's words, "a new potential path to developing a treatment", but the team is clear about its limits. Interferon beta is already used for other conditions, and its severe side effects, because it triggers many reactions, mean it does not seem to be a practical option for ALS. The next project aims to find other compounds that can activate the immunoproteasome in motor neurons. The researchers say they still need to establish the real therapeutic potential of the pathway, and no timeline for that work has been given. What the study does establish is that motor neurons possess a defense against this protein that medicine had not counted on.
Para os doentes, a mudança imediata é um novo alvo e não um novo medicamento. A via oferece, nas palavras da equipa, «um novo caminho potencial para o desenvolvimento de um tratamento», mas a equipa é clara quanto aos seus limites. O interferão beta já é usado noutras patologias e os seus efeitos secundários graves, porque desencadeia muitas reações, fazem com que não pareça ser uma opção prática para a ELA. O próximo projeto visa encontrar outros compostos capazes de ativar o imunoproteassoma nos neurónios motores. Os investigadores afirmam que ainda têm de estabelecer o verdadeiro potencial terapêutico desta via, e não foi indicado qualquer prazo para esse trabalho. O que o estudo estabelece é que os neurónios motores possuem uma defesa contra esta proteína com que a medicina não contava.