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Many of the people who die from long QT syndrome are struck down in the prime of life. The disorder, known as LQTS, disturbs the electrical system that drives the heartbeat, and it causes sudden death in about 3,500 people in the United States each year. An international collaboration led by Vanderbilt Health has now mapped 1,757 genetic variations that can trigger it, a list that gives doctors a reference for variants that until now had no clear meaning.
Muchas de las personas que mueren por síndrome del QT largo sufren una muerte repentina en plena juventud. El trastorno, conocido como LQTS, altera el sistema eléctrico que impulsa el latido del corazón, y causa muerte súbita en unas 3.500 personas al año en Estados Unidos. Una colaboración internacional liderada por Vanderbilt Health ha cartografiado ahora 1.757 variaciones genéticas que pueden desencadenarlo, una lista que ofrece a los médicos una referencia para variantes que hasta ahora no tenían un significado claro.
The bottleneck lies in reading the genetic results. Sequencing finds new mutations faster than laboratories can study them, and at least 70% of the variants identified through testing have a clinical impact that is not fully understood. Such variants are labeled variants of uncertain significance. The traditional check grows the mutated ion channel protein in a laboratory cell and examines it one variant at a time, a task that the lead researcher said can take months or years. The most common cause of LQTS is a loss-of-function change in KCNQ1, a gene that encodes a potassium channel, the protein that regulates the flow of potassium ions with each heartbeat.
El cuello de botella está en la interpretación de los resultados genéticos. La secuenciación detecta nuevas mutaciones más rápido de lo que los laboratorios pueden estudiarlas, y al menos el 70 % de las variantes identificadas mediante pruebas tiene un impacto clínico que no se comprende del todo. Estas variantes se catalogan como variantes de significado incierto. El control tradicional consiste en cultivar en una célula de laboratorio la proteína del canal iónico mutado y examinarla una variante cada vez, una tarea que, según el investigador principal, puede durar meses o años. La causa más frecuente del LQTS es un cambio de pérdida de función en KCNQ1, un gen que codifica un canal de potasio, la proteína que regula el flujo de iones de potasio en cada latido.
The team, led by geneticist Lorena Harvey and her colleagues in the Roden and Glazer labs, used an emerging method called multiplexed assay of variant effect, or MAVE, which generates and measures the effect of nearly all possible changes in the protein, over 13,000 of them. Of these, 1,757 showed strong pathogenic evidence and 6,600 showed moderate benign evidence. The researchers then searched the health records of more than 700,000 people whose sequenced DNA is held in three biobanks, and found that patients with loss-of-function variants had been diagnosed with a prolonged QT interval.
El equipo, dirigido por la genetista Lorena Harvey y sus colegas de los laboratorios de Roden y Glazer, utilizó un método emergente llamado ensayo multiplexado de efecto de variantes, o MAVE, que genera y mide el efecto de casi todos los cambios posibles en la proteína, más de 13.000. De ellos, 1.757 mostraron fuerte evidencia patogénica y 6.600 evidencia moderada de ser benignos. Los investigadores revisaron después las historias clínicas de más de 700.000 personas cuyo ADN secuenciado se conserva en tres biobancos, y comprobaron que los pacientes con variantes de pérdida de función habían sido diagnosticados de intervalo QT prolongado.
For patients, the immediate change is less uncertainty when a new variant appears. Andrew Glazer, the paper's corresponding author, said the team hopes that with this dataset, "there will be less uncertainty going forward when patients are found with a new variant." Beta blockers are highly effective for this disease, and patients are advised to avoid certain drugs that can trigger an abnormal rhythm, but the aim is to find carriers early. The study does not give a date for when the map will enter routine clinical use.
Para los pacientes, el cambio inmediato es menos incertidumbre cuando aparece una nueva variante. Andrew Glazer, autor de correspondencia del artículo, afirmó que el equipo espera que, con este conjunto de datos, «habrá menos incertidumbre en el futuro cuando se detecte a un paciente con una nueva variante». Los betabloqueantes son muy eficaces contra esta enfermedad, y se aconseja a los pacientes evitar ciertos fármacos que pueden desencadenar un ritmo anormal, pero el objetivo es identificar a los portadores de forma temprana. El estudio no indica cuándo el mapa entrará en el uso clínico rutinario.
The method is now meant to scale up. Glazer said the team is working to study "not just one or two genes over a decade, but several per year." The work was carried out by the CardioVar Consortium, a multi-institutional effort to map genetic variations affecting heart function, and draws on the Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and Therapeutics, directed by Bjorn Knollmann.
El método está ahora destinado a ampliarse. Glazer explicó que el equipo trabaja para estudiar «no uno o dos genes en una década, sino varios por año». El trabajo lo llevó a cabo el Consorcio CardioVar, un esfuerzo multiinstitucional para cartografiar las variaciones genéticas que afectan a la función cardiaca, y se apoya en el Centro Vanderbilt de Investigación y Terapia de Arritmias, dirigido por Bjorn Knollmann.