1.757 variantes genéticas que pueden causar muerte súbita

Muchas de las personas que mueren por síndrome del QT largo sufren una muerte repentina en plena juventud. El trastorno, conocido como LQTS, altera el sistema eléctrico que impulsa el latido del corazón, y causa muerte súbita en unas 3.500 personas al año en Estados Unidos. Una colaboración internacional liderada por Vanderbilt Health ha cartografiado ahora 1.757 variaciones genéticas que pueden desencadenarlo, una lista que ofrece a los médicos una referencia para variantes que hasta ahora no tenían un significado claro.

El cuello de botella está en la interpretación de los resultados genéticos. La secuenciación detecta nuevas mutaciones más rápido de lo que los laboratorios pueden estudiarlas, y al menos el 70 % de las variantes identificadas mediante pruebas tiene un impacto clínico que no se comprende del todo. Estas variantes se catalogan como variantes de significado incierto. El control tradicional consiste en cultivar en una célula de laboratorio la proteína del canal iónico mutado y examinarla una variante cada vez, una tarea que, según el investigador principal, puede durar meses o años. La causa más frecuente del LQTS es un cambio de pérdida de función en KCNQ1, un gen que codifica un canal de potasio, la proteína que regula el flujo de iones de potasio en cada latido.

El equipo, dirigido por la genetista Lorena Harvey y sus colegas de los laboratorios de Roden y Glazer, utilizó un método emergente llamado ensayo multiplexado de efecto de variantes, o MAVE, que genera y mide el efecto de casi todos los cambios posibles en la proteína, más de 13.000. De ellos, 1.757 mostraron fuerte evidencia patogénica y 6.600 evidencia moderada de ser benignos. Los investigadores revisaron después las historias clínicas de más de 700.000 personas cuyo ADN secuenciado se conserva en tres biobancos, y comprobaron que los pacientes con variantes de pérdida de función habían sido diagnosticados de intervalo QT prolongado.

Para los pacientes, el cambio inmediato es menos incertidumbre cuando aparece una nueva variante. Andrew Glazer, autor de correspondencia del artículo, afirmó que el equipo espera que, con este conjunto de datos, «habrá menos incertidumbre en el futuro cuando se detecte a un paciente con una nueva variante». Los betabloqueantes son muy eficaces contra esta enfermedad, y se aconseja a los pacientes evitar ciertos fármacos que pueden desencadenar un ritmo anormal, pero el objetivo es identificar a los portadores de forma temprana. El estudio no indica cuándo el mapa entrará en el uso clínico rutinario.

El método está ahora destinado a ampliarse. Glazer explicó que el equipo trabaja para estudiar «no uno o dos genes en una década, sino varios por año». El trabajo lo llevó a cabo el Consorcio CardioVar, un esfuerzo multiinstitucional para cartografiar las variaciones genéticas que afectan a la función cardiaca, y se apoya en el Centro Vanderbilt de Investigación y Terapia de Arritmias, dirigido por Bjorn Knollmann.