Carte de laboratoire : 1 757 variants pouvant causer une mort subite

Beaucoup de personnes qui meurent d'un syndrome du QT long sont fauchées en pleine force de l'âge. Ce trouble, connu sous le sigle LQTS, perturbe le système électrique qui commande le battement cardiaque, et il provoque une mort subite chez environ 3 500 personnes aux États-Unis chaque année. Une collaboration internationale dirigée par Vanderbilt Health a désormais cartographié 1 757 variations génétiques susceptibles de le déclencher, une liste qui offre aux médecins une référence pour des variants dont la signification restait jusqu'ici floue.

Le goulot d'étranglement se situe dans l'interprétation des résultats génétiques. Le séquençage détecte de nouvelles mutations plus vite que les laboratoires ne peuvent les étudier, et au moins 70 % des variants identifiés lors des tests ont un impact clinique encore mal compris. Ces variants sont classés comme variants de signification incertaine. La vérification traditionnelle consiste à faire pousser la protéine de canal ionique mutée dans une cellule de laboratoire et à l'examiner un variant à la fois, une tâche qui, selon le chercheur principal, peut prendre des mois, voire des années. La cause la plus fréquente du LQTS est une modification à perte de fonction du gène KCNQ1, qui code un canal potassique, la protéine qui régule le flux d'ions potassium à chaque battement cardiaque.

L'équipe, dirigée par la généticienne Lorena Harvey et ses collègues des laboratoires Roden et Glazer, a utilisé une méthode émergente appelée « multiplexed assay of variant effect », ou MAVE, qui génère et mesure l'effet de presque toutes les modifications possibles de la protéine, plus de 13 000 d'entre elles. Parmi celles-ci, 1 757 présentaient de fortes preuves de pathogénicité et 6 600 des preuves modérées de bénignité. Les chercheurs ont ensuite fouillé les dossiers médicaux de plus de 700 000 personnes dont l'ADN séquencé est conservé dans trois biobanques, et ont constaté que les patients porteurs de variants à perte de fonction avaient reçu un diagnostic d'intervalle QT allongé.

Pour les patients, le changement immédiat est une moindre incertitude lorsqu'un nouveau variant apparaît. Andrew Glazer, auteur correspondant de l'article, a déclaré espérer qu'avec ce jeu de données, « il y aura moins d'incertitude à l'avenir lorsqu'un patient présentera un nouveau variant ». Les bêtabloquants sont très efficaces contre cette maladie, et les patients sont invités à éviter certains médicaments susceptibles de déclencher un rythme anormal, mais l'objectif est de repérer les porteurs tôt. L'étude ne donne pas de date à laquelle la carte entrera en usage clinique courant.

La méthode est désormais appelée à passer à l'échelle. Glazer a indiqué que l'équipe s'efforce d'étudier « non pas seulement un ou deux gènes sur une décennie, mais plusieurs par an ». Ces travaux ont été menés par le CardioVar Consortium, un effort multi-institutionnel visant à cartographier les variations génétiques affectant la fonction cardiaque, et s'appuient sur le Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and Therapeutics, dirigé par Bjorn Knollmann.