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Many of the people who die from long QT syndrome are struck down in the prime of life. The disorder, known as LQTS, disturbs the electrical system that drives the heartbeat, and it causes sudden death in about 3,500 people in the United States each year. An international collaboration led by Vanderbilt Health has now mapped 1,757 genetic variations that can trigger it, a list that gives doctors a reference for variants that until now had no clear meaning.
Beaucoup de personnes qui meurent d'un syndrome du QT long sont fauchées en pleine force de l'âge. Ce trouble, connu sous le sigle LQTS, perturbe le système électrique qui commande le battement cardiaque, et il provoque une mort subite chez environ 3 500 personnes aux États-Unis chaque année. Une collaboration internationale dirigée par Vanderbilt Health a désormais cartographié 1 757 variations génétiques susceptibles de le déclencher, une liste qui offre aux médecins une référence pour des variants dont la signification restait jusqu'ici floue.
The bottleneck lies in reading the genetic results. Sequencing finds new mutations faster than laboratories can study them, and at least 70% of the variants identified through testing have a clinical impact that is not fully understood. Such variants are labeled variants of uncertain significance. The traditional check grows the mutated ion channel protein in a laboratory cell and examines it one variant at a time, a task that the lead researcher said can take months or years. The most common cause of LQTS is a loss-of-function change in KCNQ1, a gene that encodes a potassium channel, the protein that regulates the flow of potassium ions with each heartbeat.
Le goulot d'étranglement se situe dans l'interprétation des résultats génétiques. Le séquençage détecte de nouvelles mutations plus vite que les laboratoires ne peuvent les étudier, et au moins 70 % des variants identifiés lors des tests ont un impact clinique encore mal compris. Ces variants sont classés comme variants de signification incertaine. La vérification traditionnelle consiste à faire pousser la protéine de canal ionique mutée dans une cellule de laboratoire et à l'examiner un variant à la fois, une tâche qui, selon le chercheur principal, peut prendre des mois, voire des années. La cause la plus fréquente du LQTS est une modification à perte de fonction du gène KCNQ1, qui code un canal potassique, la protéine qui régule le flux d'ions potassium à chaque battement cardiaque.
The team, led by geneticist Lorena Harvey and her colleagues in the Roden and Glazer labs, used an emerging method called multiplexed assay of variant effect, or MAVE, which generates and measures the effect of nearly all possible changes in the protein, over 13,000 of them. Of these, 1,757 showed strong pathogenic evidence and 6,600 showed moderate benign evidence. The researchers then searched the health records of more than 700,000 people whose sequenced DNA is held in three biobanks, and found that patients with loss-of-function variants had been diagnosed with a prolonged QT interval.
L'équipe, dirigée par la généticienne Lorena Harvey et ses collègues des laboratoires Roden et Glazer, a utilisé une méthode émergente appelée « multiplexed assay of variant effect », ou MAVE, qui génère et mesure l'effet de presque toutes les modifications possibles de la protéine, plus de 13 000 d'entre elles. Parmi celles-ci, 1 757 présentaient de fortes preuves de pathogénicité et 6 600 des preuves modérées de bénignité. Les chercheurs ont ensuite fouillé les dossiers médicaux de plus de 700 000 personnes dont l'ADN séquencé est conservé dans trois biobanques, et ont constaté que les patients porteurs de variants à perte de fonction avaient reçu un diagnostic d'intervalle QT allongé.
For patients, the immediate change is less uncertainty when a new variant appears. Andrew Glazer, the paper's corresponding author, said the team hopes that with this dataset, "there will be less uncertainty going forward when patients are found with a new variant." Beta blockers are highly effective for this disease, and patients are advised to avoid certain drugs that can trigger an abnormal rhythm, but the aim is to find carriers early. The study does not give a date for when the map will enter routine clinical use.
Pour les patients, le changement immédiat est une moindre incertitude lorsqu'un nouveau variant apparaît. Andrew Glazer, auteur correspondant de l'article, a déclaré espérer qu'avec ce jeu de données, « il y aura moins d'incertitude à l'avenir lorsqu'un patient présentera un nouveau variant ». Les bêtabloquants sont très efficaces contre cette maladie, et les patients sont invités à éviter certains médicaments susceptibles de déclencher un rythme anormal, mais l'objectif est de repérer les porteurs tôt. L'étude ne donne pas de date à laquelle la carte entrera en usage clinique courant.
The method is now meant to scale up. Glazer said the team is working to study "not just one or two genes over a decade, but several per year." The work was carried out by the CardioVar Consortium, a multi-institutional effort to map genetic variations affecting heart function, and draws on the Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and Therapeutics, directed by Bjorn Knollmann.
La méthode est désormais appelée à passer à l'échelle. Glazer a indiqué que l'équipe s'efforce d'étudier « non pas seulement un ou deux gènes sur une décennie, mais plusieurs par an ». Ces travaux ont été menés par le CardioVar Consortium, un effort multi-institutionnel visant à cartographier les variations génétiques affectant la fonction cardiaque, et s'appuient sur le Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and Therapeutics, dirigé par Bjorn Knollmann.