1.757 varianti genetiche che possono causare morte improvvisa

Molte delle persone che muoiono per sindrome del QT lungo sono colpite nel pieno della vita. Il disturbo, noto come LQTS, altera il sistema elettrico che governa il battito cardiaco e causa morte improvvisa in circa 3.500 persone ogni anno negli Stati Uniti. Una collaborazione internazionale guidata da Vanderbilt Health ha ora mappato 1.757 variazioni genetiche che possono scatenarlo, un elenco che offre ai medici un riferimento per varianti che fino a oggi non avevano un significato chiaro.

Il collo di bottiglia sta nell'interpretazione dei risultati genetici. Il sequenziamento individua nuove mutazioni più rapidamente di quanto i laboratori riescano a studiarle, e almeno il 70% delle varianti individuate tramite test ha un impatto clinico non completamente compreso. Tali varianti sono classificate come varianti di significato incerto. Il controllo tradizionale fa crescere in una cellula di laboratorio la proteina del canale ionico mutato e la esamina una variante alla volta, un'operazione che, secondo la ricercatrice principale, può richiedere mesi o anni. La causa più comune della LQTS è una modifica a perdita di funzione del gene KCNQ1, che codifica un canale del potassio: la proteina che regola il flusso di ioni potassio a ogni battito.

Il team, guidato dalla genetista Lorena Harvey e dai suoi colleghi dei laboratori di Roden e Glazer, ha usato un metodo emergente chiamato multiplexed assay of variant effect, o MAVE, che genera e misura l'effetto di quasi tutte le possibili modifiche della proteina, oltre 13.000 in tutto. Tra queste, 1.757 hanno mostrato forti prove di patogenicità e 6.600 prove moderate di benignità. I ricercatori hanno poi consultato le cartelle cliniche di oltre 700.000 persone il cui DNA sequenziato è conservato in tre biobanche, scoprendo che i pazienti con varianti a perdita di funzione erano stati diagnosticati con un intervallo QT prolungato.

Per i pazienti, il cambiamento immediato è una minore incertezza quando compare una nuova variante. Andrew Glazer, autore di riferimento dello studio, ha dichiarato che il team spera che, grazie a questo insieme di dati, «in futuro ci sarà meno incertezza quando verrà riscontrata una nuova variante nei pazienti». I beta-bloccanti sono molto efficaci contro questa malattia, e ai pazienti viene consigliato di evitare alcuni farmaci che possono scatenare un ritmo anomalo, ma l'obiettivo è individuare precocemente i portatori. Lo studio non indica una data in cui la mappa entrerà nell'uso clinico di routine.

Il metodo è ora destinato a essere esteso. Glazer ha spiegato che il team lavora per studiare «non uno o due geni in un decennio, ma diversi geni all'anno». Il lavoro è stato svolto dal CardioVar Consortium, uno sforzo multi-istituzionale per mappare le variazioni genetiche che influiscono sulla funzione cardiaca, e si avvale del Vanderbilt Center for Arrhythmia Research and Therapeutics, diretto da Bjorn Knollmann.