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A missing gene is supposed to explain everything in Angelman syndrome, and yet nobody could say why its absence slows the brain. In mice engineered to develop the condition, the brain grows too slowly, and most children with the syndrome have smaller brains than their peers. Jason Yi, an assistant professor of neuroscience at Washington University School of Medicine in St. Louis, and his team have now found the link. The study, published on Oct. 21 in Nature, shows that the missing gene sets off a chain reaction that ends with a normally harmless enzyme piling up in neurons, and that blocking that enzyme restored normal brain growth in the mice.
Se supone que un gen ausente lo explica todo en el síndrome de Angelman, y, sin embargo, nadie sabía por qué su ausencia frena el desarrollo del cerebro. En ratones modificados para desarrollar la enfermedad, el cerebro crece demasiado despacio, y la mayoría de los niños con el síndrome tienen cerebros más pequeños que sus compañeros. Jason Yi, profesor adjunto de neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, y su equipo han encontrado ahora el vínculo. El estudio, publicado el 21 de octubre en Nature, muestra que el gen ausente desencadena una reacción en cadena que termina con la acumulación en las neuronas de una enzima normalmente inofensiva, y que bloquear esa enzima restableció el crecimiento cerebral normal en los ratones.
Angelman syndrome is a rare disease. The gene at its centre, UBE3A, normally inherited from the mother, is absent in about one in 20,000 births, and its cognitive and mobility deficits become evident around 6 months of age. The gene produces ubiquitin ligase, a housekeeping protein that marks unneeded proteins for disposal and works in about 60 different cellular processes. To find which of them mattered here, the team built modified cells in which UBE3A was switched off. They identified 23 candidate proteins that rose in its absence, and one of them, asparagine synthetase, is itself an enzyme that helps cells make the proteins they need.
El síndrome de Angelman es una enfermedad rara. El gen central, UBE3A, heredado normalmente de la madre, está ausente en aproximadamente uno de cada 20.000 nacimientos, y sus déficits cognitivos y de movilidad se hacen evidentes hacia los 6 meses de edad. El gen produce ubiquitina ligasa, una proteína de mantenimiento celular que marca las proteínas innecesarias para su eliminación y participa en unos 60 procesos celulares distintos. Para averiguar cuáles de ellos eran relevantes en este caso, el equipo creó células modificadas en las que UBE3A estaba desactivado. Identificaron 23 proteínas candidatas cuyos niveles aumentaban en su ausencia, y una de ellas, la asparagina sintetasa, es en sí misma una enzima que ayuda a las células a fabricar las proteínas que necesitan.
The mechanism is what makes the result unusual. Raised levels of asparagine synthetase do not damage cells, and the enzyme does not interact with the usual triggers of the stress response. Yet in the mice, the excess activated the brain's stress response, which cuts protein production sharply as the brain tries to conserve resources. The brain, in Yi's words, is tricked into thinking it is under stress when it is not, so neurons do not grow normally. When the team blocked production of the enzyme, normal growth returned. The finding adds to a growing body of evidence that protein imbalances which do not directly harm cells can still lead to neurodevelopmental disorders.
El mecanismo es lo que hace inusual el resultado. Los niveles elevados de asparagina sintetasa no dañan las células, y la enzima no interactúa con los desencadenantes habituales de la respuesta de estrés. Sin embargo, en los ratones, el exceso activó la respuesta de estrés del cerebro, que reduce drásticamente la producción de proteínas mientras el cerebro intenta conservar recursos. Según las palabras de Yi, el cerebro se engaña y cree que está bajo estrés cuando no lo está, por lo que las neuronas no crecen con normalidad. Cuando el equipo bloqueó la producción de la enzima, el crecimiento normal volvió. El hallazgo se suma a un volumen creciente de pruebas de que los desequilibrios de proteínas que no dañan directamente las células pueden, aun así, provocar trastornos del neurodesarrollo.
For families and researchers, the gain is a target rather than a treatment. Yi said the stress response could in principle be targeted by medication, but the team has not yet tested any drug, and it still needs to map where and when in development an intervention would work. Yi also acknowledged how little is settled: the team has not identified all the functions the missing gene performs, nor how to restore them. The results are from mice, and the path to children runs through further studies that the researchers have not yet scheduled.
Para las familias y los investigadores, la ganancia es un objetivo, no un tratamiento. Yi afirmó que, en principio, la respuesta de estrés podría ser un objetivo para los medicamentos, pero el equipo todavía no ha probado ningún fármaco y debe determinar dónde y cuándo durante el desarrollo funcionaría una intervención. Yi también reconoció lo poco que está resuelto: el equipo no ha identificado todas las funciones que cumple el gen ausente, ni cómo restablecerlas. Los resultados proceden de ratones, y el camino hacia los niños pasa por nuevos estudios que los investigadores aún no han programado.