Bloquear una enzima devuelve el crecimiento cerebral a ratones Angelman

Se supone que un gen ausente lo explica todo en el síndrome de Angelman, y, sin embargo, nadie sabía por qué su ausencia frena el desarrollo del cerebro. En ratones modificados para desarrollar la enfermedad, el cerebro crece demasiado despacio, y la mayoría de los niños con el síndrome tienen cerebros más pequeños que sus compañeros. Jason Yi, profesor adjunto de neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, y su equipo han encontrado ahora el vínculo. El estudio, publicado el 21 de octubre en Nature, muestra que el gen ausente desencadena una reacción en cadena que termina con la acumulación en las neuronas de una enzima normalmente inofensiva, y que bloquear esa enzima restableció el crecimiento cerebral normal en los ratones.

El síndrome de Angelman es una enfermedad rara. El gen central, UBE3A, heredado normalmente de la madre, está ausente en aproximadamente uno de cada 20.000 nacimientos, y sus déficits cognitivos y de movilidad se hacen evidentes hacia los 6 meses de edad. El gen produce ubiquitina ligasa, una proteína de mantenimiento celular que marca las proteínas innecesarias para su eliminación y participa en unos 60 procesos celulares distintos. Para averiguar cuáles de ellos eran relevantes en este caso, el equipo creó células modificadas en las que UBE3A estaba desactivado. Identificaron 23 proteínas candidatas cuyos niveles aumentaban en su ausencia, y una de ellas, la asparagina sintetasa, es en sí misma una enzima que ayuda a las células a fabricar las proteínas que necesitan.

El mecanismo es lo que hace inusual el resultado. Los niveles elevados de asparagina sintetasa no dañan las células, y la enzima no interactúa con los desencadenantes habituales de la respuesta de estrés. Sin embargo, en los ratones, el exceso activó la respuesta de estrés del cerebro, que reduce drásticamente la producción de proteínas mientras el cerebro intenta conservar recursos. Según las palabras de Yi, el cerebro se engaña y cree que está bajo estrés cuando no lo está, por lo que las neuronas no crecen con normalidad. Cuando el equipo bloqueó la producción de la enzima, el crecimiento normal volvió. El hallazgo se suma a un volumen creciente de pruebas de que los desequilibrios de proteínas que no dañan directamente las células pueden, aun así, provocar trastornos del neurodesarrollo.

Para las familias y los investigadores, la ganancia es un objetivo, no un tratamiento. Yi afirmó que, en principio, la respuesta de estrés podría ser un objetivo para los medicamentos, pero el equipo todavía no ha probado ningún fármaco y debe determinar dónde y cuándo durante el desarrollo funcionaría una intervención. Yi también reconoció lo poco que está resuelto: el equipo no ha identificado todas las funciones que cumple el gen ausente, ni cómo restablecerlas. Los resultados proceden de ratones, y el camino hacia los niños pasa por nuevos estudios que los investigadores aún no han programado.