Bloquer une enzyme restaure la croissance cérébrale de souris Angelman

Un gène manquant est censé expliquer à lui seul le syndrome d'Angelman, et pourtant personne ne pouvait dire pourquoi son absence ralentit le cerveau. Chez des souris modifiées pour développer la maladie, le cerveau grandit trop lentement, et la plupart des enfants atteints ont un cerveau plus petit que celui de leurs pairs. Jason Yi, professeur adjoint de neurosciences à la faculté de médecine de l'université Washington à Saint-Louis, et son équipe ont désormais trouvé le lien. L'étude, publiée le 21 octobre dans Nature, montre que le gène manquant déclenche une réaction en chaîne qui aboutit à l'accumulation, dans les neurones, d'une enzyme normalement inoffensive, et que bloquer cette enzyme a rétabli une croissance cérébrale normale chez les souris.

Le syndrome d'Angelman est une maladie rare. Le gène qui en est au cœur, UBE3A, normalement hérité de la mère, est absent chez environ une naissance sur 20 000, et ses déficits cognitifs et moteurs deviennent évidents vers l'âge de 6 mois. Ce gène produit l'ubiquitine ligase, une protéine d'entretien qui marque les protéines devenues inutiles pour les éliminer et qui intervient dans une soixantaine de processus cellulaires différents. Pour identifier ceux qui comptaient ici, l'équipe a construit des cellules modifiées dans lesquelles UBE3A était désactivé. Elle a repéré 23 protéines candidates dont le taux augmentait en son absence ; l'une d'elles, l'asparagine synthétase, est elle-même une enzyme qui aide les cellules à fabriquer les protéines dont elles ont besoin.

Ce mécanisme rend le résultat inhabituel. Une hausse de l'asparagine synthétase n'endommage pas les cellules, et l'enzyme n'interagit pas avec les déclencheurs habituels de la réponse au stress. Pourtant, chez les souris, l'excès a activé la réponse au stress du cerveau, qui réduit fortement la production de protéines lorsque le cerveau cherche à économiser ses ressources. Le cerveau, selon les termes de Jason Yi, est trompé : il croit être soumis à un stress alors qu'il ne l'est pas, et les neurones ne grandissent donc pas normalement. Lorsque l'équipe a bloqué la production de l'enzyme, la croissance normale a repris. Cette découverte s'ajoute à un nombre croissant d'indices selon lesquels des déséquilibres de protéines qui n'endommagent pas directement les cellules peuvent néanmoins conduire à des troubles du neurodéveloppement.

Pour les familles et les chercheurs, le gain est une cible plutôt qu'un traitement. Jason Yi a déclaré que la réponse au stress pourrait en principe être visée par des médicaments, mais l'équipe n'a encore testé aucun médicament et doit encore établir où et à quel moment du développement une intervention serait efficace. Jason Yi a aussi reconnu le peu de certitudes : l'équipe n'a pas encore identifié toutes les fonctions remplies par le gène manquant, ni la manière de les rétablir. Les résultats proviennent de souris, et le chemin vers les enfants passe par d'autres études que les chercheurs n'ont pas encore programmées.