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A missing gene is supposed to explain everything in Angelman syndrome, and yet nobody could say why its absence slows the brain. In mice engineered to develop the condition, the brain grows too slowly, and most children with the syndrome have smaller brains than their peers. Jason Yi, an assistant professor of neuroscience at Washington University School of Medicine in St. Louis, and his team have now found the link. The study, published on Oct. 21 in Nature, shows that the missing gene sets off a chain reaction that ends with a normally harmless enzyme piling up in neurons, and that blocking that enzyme restored normal brain growth in the mice.
Un gène manquant est censé expliquer à lui seul le syndrome d'Angelman, et pourtant personne ne pouvait dire pourquoi son absence ralentit le cerveau. Chez des souris modifiées pour développer la maladie, le cerveau grandit trop lentement, et la plupart des enfants atteints ont un cerveau plus petit que celui de leurs pairs. Jason Yi, professeur adjoint de neurosciences à la faculté de médecine de l'université Washington à Saint-Louis, et son équipe ont désormais trouvé le lien. L'étude, publiée le 21 octobre dans Nature, montre que le gène manquant déclenche une réaction en chaîne qui aboutit à l'accumulation, dans les neurones, d'une enzyme normalement inoffensive, et que bloquer cette enzyme a rétabli une croissance cérébrale normale chez les souris.
Angelman syndrome is a rare disease. The gene at its centre, UBE3A, normally inherited from the mother, is absent in about one in 20,000 births, and its cognitive and mobility deficits become evident around 6 months of age. The gene produces ubiquitin ligase, a housekeeping protein that marks unneeded proteins for disposal and works in about 60 different cellular processes. To find which of them mattered here, the team built modified cells in which UBE3A was switched off. They identified 23 candidate proteins that rose in its absence, and one of them, asparagine synthetase, is itself an enzyme that helps cells make the proteins they need.
Le syndrome d'Angelman est une maladie rare. Le gène qui en est au cœur, UBE3A, normalement hérité de la mère, est absent chez environ une naissance sur 20 000, et ses déficits cognitifs et moteurs deviennent évidents vers l'âge de 6 mois. Ce gène produit l'ubiquitine ligase, une protéine d'entretien qui marque les protéines devenues inutiles pour les éliminer et qui intervient dans une soixantaine de processus cellulaires différents. Pour identifier ceux qui comptaient ici, l'équipe a construit des cellules modifiées dans lesquelles UBE3A était désactivé. Elle a repéré 23 protéines candidates dont le taux augmentait en son absence ; l'une d'elles, l'asparagine synthétase, est elle-même une enzyme qui aide les cellules à fabriquer les protéines dont elles ont besoin.
The mechanism is what makes the result unusual. Raised levels of asparagine synthetase do not damage cells, and the enzyme does not interact with the usual triggers of the stress response. Yet in the mice, the excess activated the brain's stress response, which cuts protein production sharply as the brain tries to conserve resources. The brain, in Yi's words, is tricked into thinking it is under stress when it is not, so neurons do not grow normally. When the team blocked production of the enzyme, normal growth returned. The finding adds to a growing body of evidence that protein imbalances which do not directly harm cells can still lead to neurodevelopmental disorders.
Ce mécanisme rend le résultat inhabituel. Une hausse de l'asparagine synthétase n'endommage pas les cellules, et l'enzyme n'interagit pas avec les déclencheurs habituels de la réponse au stress. Pourtant, chez les souris, l'excès a activé la réponse au stress du cerveau, qui réduit fortement la production de protéines lorsque le cerveau cherche à économiser ses ressources. Le cerveau, selon les termes de Jason Yi, est trompé : il croit être soumis à un stress alors qu'il ne l'est pas, et les neurones ne grandissent donc pas normalement. Lorsque l'équipe a bloqué la production de l'enzyme, la croissance normale a repris. Cette découverte s'ajoute à un nombre croissant d'indices selon lesquels des déséquilibres de protéines qui n'endommagent pas directement les cellules peuvent néanmoins conduire à des troubles du neurodéveloppement.
For families and researchers, the gain is a target rather than a treatment. Yi said the stress response could in principle be targeted by medication, but the team has not yet tested any drug, and it still needs to map where and when in development an intervention would work. Yi also acknowledged how little is settled: the team has not identified all the functions the missing gene performs, nor how to restore them. The results are from mice, and the path to children runs through further studies that the researchers have not yet scheduled.
Pour les familles et les chercheurs, le gain est une cible plutôt qu'un traitement. Jason Yi a déclaré que la réponse au stress pourrait en principe être visée par des médicaments, mais l'équipe n'a encore testé aucun médicament et doit encore établir où et à quel moment du développement une intervention serait efficace. Jason Yi a aussi reconnu le peu de certitudes : l'équipe n'a pas encore identifié toutes les fonctions remplies par le gène manquant, ni la manière de les rétablir. Les résultats proviennent de souris, et le chemin vers les enfants passe par d'autres études que les chercheurs n'ont pas encore programmées.