Bloquear uma enzima restaura crescimento cerebral em ratinhos com Angelman

Um gene em falta deveria explicar tudo na síndrome de Angelman, e, no entanto, ninguém conseguia dizer porque é que a sua ausência abranda o cérebro. Em ratinhos modificados para desenvolver a doença, o cérebro cresce demasiado devagar, e a maioria das crianças com a síndrome tem cérebros mais pequenos do que os dos seus pares. Jason Yi, professor auxiliar de neurociência na Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, e a sua equipa encontraram agora a ligação. O estudo, publicado a 21 de outubro na revista Nature, mostra que o gene em falta desencadeia uma reação em cadeia que termina com uma enzima normalmente inofensiva a acumular-se nos neurónios, e que o bloqueio dessa enzima restabeleceu o crescimento cerebral normal nos ratinhos.

A síndrome de Angelman é uma doença rara. O gene central, o UBE3A, normalmente herdado da mãe, está ausente em cerca de um em cada 20 000 nascimentos, e as deficiências cognitivas e motoras tornam-se evidentes por volta dos 6 meses de idade. O gene produz a ubiquitina-ligase, uma proteína de manutenção celular que marca as proteínas desnecessárias para eliminação e que participa em cerca de 60 processos celulares diferentes. Para descobrir qual deles era relevante neste caso, a equipa criou células modificadas nas quais o UBE3A estava desligado. Identificaram 23 proteínas candidatas cujos níveis subiram na sua ausência, e uma delas, a asparagina sintetase, é ela própria uma enzima que ajuda as células a produzir as proteínas de que necessitam.

O mecanismo é o que torna o resultado invulgar. O aumento dos níveis de asparagina sintetase não danifica as células, e a enzima não interage com os desencadeadores habituais da resposta de stress. No entanto, nos ratinhos, o excesso ativou a resposta de stress do cérebro, que reduz drasticamente a produção de proteínas enquanto o cérebro tenta poupar recursos. Segundo as palavras de Yi, o cérebro é levado a pensar que está sob stress quando não está, pelo que os neurónios não crescem de forma normal. Quando a equipa bloqueou a produção da enzima, o crescimento normal voltou. A descoberta junta-se a um número crescente de indícios de que desequilíbrios de proteínas que não danificam diretamente as células podem, ainda assim, conduzir a perturbações do neurodesenvolvimento.

Para as famílias e para os investigadores, o ganho é um alvo e não um tratamento. Yi disse que a resposta de stress poderá, em princípio, ser alvo de medicação, mas a equipa ainda não testou nenhum fármaco e precisa de determinar onde e quando no desenvolvimento uma intervenção funcionaria. Yi reconheceu também quão pouco está definido: a equipa não identificou todas as funções que o gene em falta desempenha, nem sabe como as restabelecer. Os resultados provêm de ratinhos, e o caminho até às crianças passa por novos estudos que os investigadores ainda não agendaram.