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A missing gene is supposed to explain everything in Angelman syndrome, and yet nobody could say why its absence slows the brain. In mice engineered to develop the condition, the brain grows too slowly, and most children with the syndrome have smaller brains than their peers. Jason Yi, an assistant professor of neuroscience at Washington University School of Medicine in St. Louis, and his team have now found the link. The study, published on Oct. 21 in Nature, shows that the missing gene sets off a chain reaction that ends with a normally harmless enzyme piling up in neurons, and that blocking that enzyme restored normal brain growth in the mice.
Um gene em falta deveria explicar tudo na síndrome de Angelman, e, no entanto, ninguém conseguia dizer porque é que a sua ausência abranda o cérebro. Em ratinhos modificados para desenvolver a doença, o cérebro cresce demasiado devagar, e a maioria das crianças com a síndrome tem cérebros mais pequenos do que os dos seus pares. Jason Yi, professor auxiliar de neurociência na Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, e a sua equipa encontraram agora a ligação. O estudo, publicado a 21 de outubro na revista Nature, mostra que o gene em falta desencadeia uma reação em cadeia que termina com uma enzima normalmente inofensiva a acumular-se nos neurónios, e que o bloqueio dessa enzima restabeleceu o crescimento cerebral normal nos ratinhos.
Angelman syndrome is a rare disease. The gene at its centre, UBE3A, normally inherited from the mother, is absent in about one in 20,000 births, and its cognitive and mobility deficits become evident around 6 months of age. The gene produces ubiquitin ligase, a housekeeping protein that marks unneeded proteins for disposal and works in about 60 different cellular processes. To find which of them mattered here, the team built modified cells in which UBE3A was switched off. They identified 23 candidate proteins that rose in its absence, and one of them, asparagine synthetase, is itself an enzyme that helps cells make the proteins they need.
A síndrome de Angelman é uma doença rara. O gene central, o UBE3A, normalmente herdado da mãe, está ausente em cerca de um em cada 20 000 nascimentos, e as deficiências cognitivas e motoras tornam-se evidentes por volta dos 6 meses de idade. O gene produz a ubiquitina-ligase, uma proteína de manutenção celular que marca as proteínas desnecessárias para eliminação e que participa em cerca de 60 processos celulares diferentes. Para descobrir qual deles era relevante neste caso, a equipa criou células modificadas nas quais o UBE3A estava desligado. Identificaram 23 proteínas candidatas cujos níveis subiram na sua ausência, e uma delas, a asparagina sintetase, é ela própria uma enzima que ajuda as células a produzir as proteínas de que necessitam.
The mechanism is what makes the result unusual. Raised levels of asparagine synthetase do not damage cells, and the enzyme does not interact with the usual triggers of the stress response. Yet in the mice, the excess activated the brain's stress response, which cuts protein production sharply as the brain tries to conserve resources. The brain, in Yi's words, is tricked into thinking it is under stress when it is not, so neurons do not grow normally. When the team blocked production of the enzyme, normal growth returned. The finding adds to a growing body of evidence that protein imbalances which do not directly harm cells can still lead to neurodevelopmental disorders.
O mecanismo é o que torna o resultado invulgar. O aumento dos níveis de asparagina sintetase não danifica as células, e a enzima não interage com os desencadeadores habituais da resposta de stress. No entanto, nos ratinhos, o excesso ativou a resposta de stress do cérebro, que reduz drasticamente a produção de proteínas enquanto o cérebro tenta poupar recursos. Segundo as palavras de Yi, o cérebro é levado a pensar que está sob stress quando não está, pelo que os neurónios não crescem de forma normal. Quando a equipa bloqueou a produção da enzima, o crescimento normal voltou. A descoberta junta-se a um número crescente de indícios de que desequilíbrios de proteínas que não danificam diretamente as células podem, ainda assim, conduzir a perturbações do neurodesenvolvimento.
For families and researchers, the gain is a target rather than a treatment. Yi said the stress response could in principle be targeted by medication, but the team has not yet tested any drug, and it still needs to map where and when in development an intervention would work. Yi also acknowledged how little is settled: the team has not identified all the functions the missing gene performs, nor how to restore them. The results are from mice, and the path to children runs through further studies that the researchers have not yet scheduled.
Para as famílias e para os investigadores, o ganho é um alvo e não um tratamento. Yi disse que a resposta de stress poderá, em princípio, ser alvo de medicação, mas a equipa ainda não testou nenhum fármaco e precisa de determinar onde e quando no desenvolvimento uma intervenção funcionaria. Yi reconheceu também quão pouco está definido: a equipa não identificou todas as funções que o gene em falta desempenha, nem sabe como as restabelecer. Os resultados provêm de ratinhos, e o caminho até às crianças passa por novos estudos que os investigadores ainda não agendaram.