Bloccare un enzima ripristina la crescita cerebrale in topi Angelman

Un gene mancante dovrebbe spiegare tutto nella sindrome di Angelman, eppure nessuno sapeva dire perché la sua assenza rallenti il cervello. Nei topi geneticamente modificati per sviluppare la malattia, il cervello cresce troppo lentamente, e la maggior parte dei bambini con la sindrome ha un cervello più piccolo rispetto ai coetanei. Jason Yi, professore associato di neuroscienze alla Washington University School of Medicine di St. Louis, e il suo team hanno ora trovato il collegamento. Lo studio, pubblicato il 21 ottobre su Nature, dimostra che il gene mancante innesca una reazione a catena che si conclude con l'accumulo di un enzima normalmente innocuo nei neuroni, e che bloccare quell'enzima ha ripristinato la normale crescita cerebrale nei topi.

La sindrome di Angelman è una malattia rara. Il gene al centro del disturbo, UBE3A, normalmente ereditato dalla madre, è assente in circa un neonato su 20.000, e i deficit cognitivi e motori diventano evidenti intorno ai 6 mesi di età. Il gene produce l'ubiquitina ligasi, una proteina di manutenzione che marca le proteine non più necessarie perché vengano eliminate e agisce in circa 60 diversi processi cellulari. Per capire quali di questi fossero determinanti, il team ha costruito cellule modificate in cui UBE3A era spento. Hanno individuato 23 proteine candidate il cui livello aumentava in sua assenza, e una di queste, l'asparagina sintetasi, è a sua volta un enzima che aiuta le cellule a produrre le proteine di cui hanno bisogno.

Il meccanismo è ciò che rende insolito il risultato. Livelli elevati di asparagina sintetasi non danneggiano le cellule, e l'enzima non interagisce con i consueti innesco della risposta allo stress. Eppure, nei topi, l'eccesso ha attivato la risposta allo stress del cervello, che riduce bruscamente la produzione di proteine nel tentativo di conservare le risorse. Il cervello, per usare le parole di Yi, viene ingannato e crede di essere sotto stress quando non lo è, così i neuroni non crescono normalmente. Quando il team ha bloccato la produzione dell'enzima, la crescita è tornata normale. La scoperta si aggiunge a un numero crescente di prove secondo cui squilibri proteici che non danneggiano direttamente le cellule possono comunque portare a disturbi dello sviluppo neurologico.

Per le famiglie e per i ricercatori, il guadagno è un bersaglio, non una terapia. Yi ha detto che la risposta allo stress potrebbe in linea di principio essere presa di mira con farmaci, ma il team non ha ancora testato alcun farmaco e deve ancora stabilire dove e quando nello sviluppo un intervento sarebbe efficace. Yi ha anche riconosciuto quanto sia ancora poco chiaro: il team non ha individuato tutte le funzioni svolte dal gene mancante, né il modo per ripristinarle. I risultati provengono dai topi, e la strada verso i bambini passa per ulteriori studi che i ricercatori non hanno ancora programmato.