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A team at Purdue University and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) has followed a protein that sits on most human cells. The protein is CD46, a part of the complement system, the body's oldest and fastest immune defense. Its results appear in Science Immunology, with Majid Kazemian of Purdue and Claudia Kemper of the NHLBI as co-leaders.
Un equipo de Purdue University y del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) ha estudiado una proteína presente en la mayoría de las células humanas. Se trata de CD46, parte del sistema del complemento, la defensa inmunitaria más antigua y rápida del organismo. Los resultados aparecen en Science Immunology, con Majid Kazemian, de Purdue, y Claudia Kemper, del NHLBI, como coordinadores.
CD46 has long been known as a doorway. Several bacteria and viruses, including those that cause respiratory illnesses and HIV, use it to attach to or enter host cells. The new study looks at what CD46 does once it is inside the signaling network of T cells, the immune cells that coordinate the body's response. The team found that signals from CD46 switch genes on or off in those cells, controlling how they function. Kemper said the team already knew CD46 helps activated T cells get the nutrients they need. What surprised them was that CD46 also works as a safety switch: without it, naive T cells, which have not yet encountered a pathogen, die through normal programmed cell death, and so cannot mount a proper response to infection.
Durante mucho tiempo, CD46 se ha conocido como una puerta de entrada. Varias bacterias y virus, entre ellos los que causan enfermedades respiratorias y el VIH, la usan para adherirse a las células huésped o penetrar en ellas. El nuevo estudio analiza qué hace CD46 una vez dentro de la red de señalización de las células T, las células inmunitarias que coordinan la respuesta del organismo. El equipo comprobó que las señales de CD46 activan o desactivan genes en esas células y controlan así su funcionamiento. Kemper explicó que el equipo ya sabía que CD46 ayuda a las células T activadas a obtener los nutrientes que necesitan. Lo que les sorprendió fue que CD46 también funciona como un interruptor de seguridad: sin él, las células T vírgenes, que aún no se han enfrentado a ningún patógeno, mueren por la muerte celular programada normal y, por tanto, no pueden montar una respuesta adecuada frente a una infección.
The HIV link came from the biology itself. Kazemian said the team was not initially studying HIV, but the unexpected role of CD46 led there, since HIV relies on some of the same cellular machinery that CD46 controls. In infected human T cells, the researchers found that gene activity resembles patterns seen in people who keep low levels of HIV despite antiretroviral therapy. The authors suggest CD46 may influence how T cells retain potentially active virus that could give rise to a new infection. Kazemian called this “an intriguing hypothesis that needs to be tested in further studies.”
La relación con el VIH surgió de la propia biología. Kazemian señaló que el equipo no estudiaba inicialmente el VIH, pero el papel inesperado de CD46 les llevó hasta allí, ya que el VIH depende de parte de la misma maquinaria celular que controla CD46. En las células T humanas infectadas, los investigadores observaron que la actividad genética se parece a los patrones registrados en personas que mantienen niveles bajos de VIH pese a la terapia antirretroviral. Los autores sugieren que CD46 podría influir en la forma en que las células T retienen un virus potencialmente activo capaz de provocar una nueva infección. Kazemian lo calificó de «una hipótesis intrigante que debe comprobarse en estudios posteriores».
The study also gives a molecular explanation for effects seen in earlier work. Kazemian and colleagues at the National Institutes of Health have studied complement biology together for about a decade, including its role in autoimmunity, infections and the response to the virus behind COVID-19. The new paper identifies how CD46 communicates directly with the machinery that controls the production of RNA and proteins, through a factor called Sp1. The researchers combined several complementary technologies, a choice Kazemian said gave them “much greater confidence in the mechanism we identified.”
El estudio también ofrece una explicación molecular de efectos observados en trabajos anteriores. Kazemian y sus colegas de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) llevan cerca de una década estudiando juntos la biología del complemento, incluido su papel en las autoinmunidades, las infecciones y la respuesta al virus causante de la COVID-19. El nuevo artículo identifica cómo CD46 se comunica directamente con la maquinaria que controla la producción de ARN y proteínas, a través de un factor llamado Sp1. Los investigadores combinaron varias tecnologías complementarias, una elección que, según Kazemian, les dio «mucha más confianza en el mecanismo que identificamos».
For now, the immediate beneficiaries are researchers. The authors say a better understanding of the CD46 pathway could help develop new therapies for immune deficiencies, infectious diseases and inflammatory disorders, all conditions linked to disturbed T-cell function. Whether that leads to treatments for HIV is not established: the study is laboratory work, and the authors give no timeline for further steps or for clinical use.
De momento, los principales beneficiarios son los propios investigadores. Los autores afirman que una mejor comprensión de la vía de CD46 podría ayudar a desarrollar nuevas terapias para las inmunodeficiencias, las enfermedades infecciosas y los trastornos inflamatorios, todas ellas afecciones vinculadas a alteraciones de la función de las células T. Que esto conduzca a tratamientos contra el VIH no está establecido: el estudio es un trabajo de laboratorio y los autores no indican calendario para los próximos pasos ni para el uso clínico.