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A cancer cell carries a join that no healthy cell has: two genes that were once separate, now fused into one. Peter Mac scientists, working with Dr. Mohamad Fareh and Dr. Wenxin Hu, have found a way to aim at exactly that join. In a paper in Science Advances, they report silencing nine cancer-driving gene fusions in laboratory cell models.
Una célula cancerosa porta una unión que ninguna célula sana tiene: dos genes que antes estaban separados y ahora forman uno solo. Científicos de Peter Mac, en colaboración con el doctor Mohamad Fareh y el doctor Wenxin Hu, han encontrado la manera de apuntar precisamente a esa unión. En un artículo publicado en Science Advances, informan de que silenciaron nueve fusiones génicas que impulsan el cáncer en modelos celulares de laboratorio.
A gene fusion starts with damage. When DNA breaks inside a cell and is repaired incorrectly, parts of two different genes become joined. Such fusions are present in about 20% of all cancers, and act as "bona fide oncogenic drivers" in 16.5% of cases, according to the researchers. Some are common enough to be known by name: BCR-ABL1 appears in nearly all cases of chronic myeloid leukemia, and EWSR1-FLI1 in more than 85% of cases of Ewing's sarcoma, a rare cancer of bone and surrounding soft tissue.
Una fusión génica comienza con un daño. Cuando el ADN se rompe dentro de una célula y se repara de forma incorrecta, fragmentos de dos genes distintos quedan unidos. Según los investigadores, estas fusiones están presentes en alrededor del 20 % de todos los cánceres y actúan como «verdaderos impulsores oncogénicos» en el 16,5 % de los casos. Algunas son lo bastante frecuentes como para tener nombre propio: BCR-ABL1 aparece en casi todos los casos de leucemia mieloide crónica, y EWSR1-FLI1, en más del 85 % de los casos de sarcoma de Ewing, un cáncer raro de los huesos y de los tejidos blandos que los rodean.
The tool is CRISPR-Cas13, a set of molecular scissors that can be programmed to recognize a specific sequence. The team points it at the place where the two genes meet, so that the fused gene's messenger RNA is silenced and its cancer-driving effects stop. Because each tumor can carry a slightly different fusion, the programming changes from patient to patient. "Instead of developing a completely different technology for every cancer, we can reprogram the CRISPR system," Hu says.
La herramienta es CRISPR-Cas13, un conjunto de tijeras moleculares que puede programarse para reconocer una secuencia específica. El equipo la dirige al punto donde se encuentran los dos genes, de modo que el ARN mensajero del gen fusionado queda silenciado y sus efectos cancerígenos se detienen. Como cada tumor puede portar una fusión ligeramente distinta, la programación cambia de un paciente a otro. «En lugar de desarrollar una tecnología completamente distinta para cada cáncer, podemos reprogramar el sistema CRISPR», afirma Hu.
For a patient, this would mean treatment matched to the exact genetic change in their tumor, but that outcome is still far off. The method has so far been demonstrated only in laboratory cell models, not in animals or people. The team must still show how effectively the CRISPR machinery can reach tumors in the body, and whether it hits only cancer cells in more complex models. Fareh calls the work "an important step" toward turning cancer's genetic information into new treatments; the next checkpoints are those experiments, not clinical trials.
Para un paciente, esto significaría un tratamiento ajustado al cambio genético exacto de su tumor, pero ese resultado todavía está lejos. El método solo se ha demostrado hasta ahora en modelos celulares de laboratorio, no en animales ni en personas. El equipo aún debe demostrar con qué eficacia el sistema CRISPR puede llegar a los tumores en el organismo y si actúa únicamente sobre las células cancerosas en modelos más complejos. Fareh califica el trabajo de «un paso importante» para convertir la información genética del cáncer en nuevos tratamientos; los próximos hitos son esos experimentos, no los ensayos clínicos.