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Two cancer drugs look the same on a flat dish. Grow the same cells into small 3D balls, and they come apart. That is what a team at Uppsala University, in Sweden, reports after testing 52 drugs used in or developed for cancer treatment. The chemotherapy 5-fluorouracil and the targeted drug olaparib were nearly indistinguishable in ordinary flat cultures. In three-dimensional clusters, they behaved differently.
Dos fármacos contra el cáncer tienen el mismo aspecto en una placa plana. Si se cultivan las mismas células en pequeñas esferas tridimensionales, se separan. Así lo indica un equipo de la Universidad de Uppsala, en Suecia, tras probar 52 fármacos utilizados o desarrollados para tratar el cáncer. El quimioterápico 5-fluorouracilo y el fármaco dirigido olaparib eran prácticamente indistinguibles en cultivos planos convencionales. En agregados tridimensionales, se comportaron de forma diferente.
The tool is Cell Painting, a widely used imaging method in drug discovery. It colours the main parts of a cell, such as the nucleus, the mitochondria and the internal scaffolding, so each can be photographed in detail under a microscope. Until now it had mostly been used on cells grown in flat layers. The Uppsala team grew bowel cancer cells as minispheres in standard laboratory plates, then made them transparent with a simple solution of sugar and glycerol. The microscope could then see individual cells deep inside each sphere, and the researchers measured thousands of details of each cell's shape and structure. The difference appeared only when they looked at single cells, not when they looked at each minisphere as a whole.
La herramienta es Cell Painting, un método de imagen muy utilizado en el descubrimiento de fármacos. Tiñe las partes principales de la célula, como el núcleo, las mitocondrias y el armazón interno, de modo que cada una puede fotografiarse con detalle al microscopio. Hasta ahora se había empleado sobre todo en células cultivadas en capas planas. El equipo de Uppsala cultivó células de cáncer colorrectal en forma de minisferas en placas de laboratorio estándar y después las volvió transparentes con una solución sencilla de azúcar y glicerol. El microscopio pudo entonces observar células individuales en el interior de cada esfera, y los investigadores midieron miles de detalles de la forma y la estructura de cada célula. La diferencia solo apareció al analizar células individuales, y no al observar cada minisfera en su conjunto.
Follow-up experiments produced the surprise. 5-fluorouracil caused less DNA damage than olaparib, yet it was better at stopping cells from dividing. Gene activity pointed to the p53 pathway, a central stress response in cells, which 5-fluorouracil activated more strongly. The explanation is a hypothesis the team traced through its data, not a mechanism confirmed in patients.
Los experimentos de seguimiento dieron la sorpresa. El 5-fluorouracilo causaba menos daño en el ADN que el olaparib, pero era más eficaz para impedir que las células se dividieran. La actividad génica apuntaba a la vía p53, una respuesta central al estrés celular, que el 5-fluorouracilo activaba con más intensidad. La explicación es una hipótesis que el equipo siguió a través de sus datos, no un mecanismo confirmado en pacientes.
The method also left the lab where it was built. The team ran it together with colleagues at AstraZeneca, a test that the researchers, led by Ola Spjuth and first authors Christa Ringers and David Holmberg, describe as a check on whether others can use it. For drug developers, the appeal is a screen that keeps single-cell detail while testing many compounds at once. The limits are clear: the work used two cancer cell lines in the laboratory and does not show how the drugs work in patients. The next step, according to the researchers, is more complex 3D models, such as organoids grown from patient tissue. No date is given for that step. All images, data and code are openly available.
El método también salió del laboratorio en el que se desarrolló. El equipo lo aplicó junto con colegas de AstraZeneca, una prueba que los investigadores, dirigidos por Ola Spjuth, y cuyos primeros autores son Christa Ringers y David Holmberg, describen como una comprobación de si otros pueden utilizarlo. Para las empresas farmacéuticas, lo atractivo es un cribado que conserva el detalle de cada célula y permite probar muchos compuestos a la vez. Los límites están claros: el trabajo utilizó dos líneas celulares cancerosas en laboratorio y no muestra cómo actúan los fármacos en pacientes. El siguiente paso, según los investigadores, son modelos 3D más complejos, como organoides cultivados a partir de tejido de pacientes. No se indica ninguna fecha para ese paso. Todas las imágenes, datos y códigos están disponibles en abierto.