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At Nanyang Technological University in Singapore, Professor Ali Miserez and Ph.D. student Chen Zilin hold a test tube containing microscopic peptide droplets. In small-animal experiments, the patent-pending system reduced the growth of colorectal tumors by about 67% in mice.
En la Universidad Tecnológica de Nanyang, en Singapur, el profesor Ali Miserez y el estudiante de doctorado Chen Zilin sostienen un tubo de ensayo que contiene gotas microscópicas de péptidos. En experimentos con animales pequeños, el sistema, cuya patente está en trámite, redujo aproximadamente un 67 % el crecimiento de los tumores colorrectales en ratones.
The droplets target a molecular brake used by tumors to evade immune attack. PD-1 sits on the surface of T cells, immune cells that can recognize and kill abnormal cells, while PD-L1 is displayed by tumor cells. When the two proteins bind, they send the T cell a stop signal. The NTU approach uses small interfering RNA, or siRNA, to destroy the messenger RNA instructions that tell cells to make PD-1 or PD-L1.
Las gotas actúan sobre un freno molecular que los tumores utilizan para eludir el ataque inmunitario. PD-1 se encuentra en la superficie de los linfocitos T, células inmunitarias capaces de reconocer y destruir células anómalas, mientras que las células tumorales presentan PD-L1. Cuando las dos proteínas se unen, envían al linfocito T una señal de detención. El método de la Universidad Tecnológica de Nanyang utiliza ARN pequeño de interferencia, o siRNA, para destruir las instrucciones del ARN mensajero que indican a las células que produzcan PD-1 o PD-L1.
The delivery system uses two separate formulations. siPD-1@THC carries siRNA against PD-1 and has anti-CD3 antibodies on its surface to help it enter T cells. siPD-L1@HC carries siRNA against PD-L1 into colorectal cancer cells. Laboratory experiments found that the combination increased T-cell activation and immune signaling, helping T cells kill more colorectal cancer cells.
El sistema de administración utiliza dos formulaciones distintas. siPD-1@THC transporta siRNA contra PD-1 y tiene anticuerpos anti-CD3 en su superficie para ayudarlo a entrar en los linfocitos T. siPD-L1@HC transporta siRNA contra PD-L1 a las células de cáncer colorrectal. Los experimentos de laboratorio revelaron que la combinación aumentaba la activación de los linfocitos T y la señalización inmunitaria, lo que ayudaba a estas células a destruir más células de cáncer colorrectal.
NTU chose a difficult test rather than a tumor model already known to respond well to immunotherapy. Microsatellite-stable, or MSS, tumors make up about 85% of colorectal cancers, yet immune checkpoint inhibitors have limited clinical benefit against them; one reason is that these tumors tend to contain relatively few cancer-killing T cells. In the mouse study, the combined treatment suppressed tumor growth to a level comparable with anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibody treatment used as a benchmark.
La Universidad Tecnológica de Nanyang eligió una prueba difícil, en lugar de un modelo tumoral que ya se supiera que responde bien a la inmunoterapia. Los tumores estables en microsatélites, o MSS, representan aproximadamente el 85 % de los cánceres colorrectales, pero los inhibidores de puntos de control inmunitario tienen un beneficio clínico limitado frente a ellos; una de las razones es que estos tumores suelen contener relativamente pocos linfocitos T capaces de destruir células cancerosas. En el estudio con ratones, el tratamiento combinado suprimió el crecimiento tumoral hasta un nivel comparable al del tratamiento de referencia con anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1.
For patients, the practical meaning is limited for now: the reported result is in mice, and Chen said the team hopes to reproduce it in larger studies next. For drug developers, the possible payoff is a cheaper way to deliver the same immune-targeting strategy. NTU researchers estimate that siRNA production could potentially cost five to 10 times less than producing monoclonal antibody treatments if the approach is successfully developed and scaled up.
Para los pacientes, por ahora el significado práctico es limitado: el resultado comunicado se obtuvo en ratones, y Chen afirmó que el equipo espera reproducirlo próximamente en estudios de mayor envergadura. Para los desarrolladores de fármacos, el posible beneficio sería una forma más barata de administrar la misma estrategia dirigida al sistema inmunitario. Los investigadores de la Universidad Tecnológica de Nanyang calculan que la producción de siRNA podría costar potencialmente entre cinco y 10 veces menos que la fabricación de tratamientos con anticuerpos monoclonales si el método se desarrolla y amplía con éxito.
That estimate is conditional, not a demonstrated manufacturing cost. Professor Javier Montenegro García of the University of Santiago de Compostela, commenting independently, said the peptide droplets could support sustained release at the tumor site, improve penetration through the tumor environment and simplify manufacturing. The study was led by Miserez and published in Biomaterials.
Esa estimación es condicional, no un coste de fabricación demostrado. El profesor Javier Montenegro García, de la Universidad de Santiago de Compostela, comentó de forma independiente que las gotas de péptidos podrían permitir una liberación sostenida en el lugar del tumor, mejorar la penetración en el entorno tumoral y simplificar la fabricación. El estudio, dirigido por Miserez, se publicó en Biomaterials.