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Twice a day, mice carrying NF1 nerve tumors received an oral dose of BI6674. In the model developed by Nancy Ratner's team at Cincinnati Children's, the KRAS inhibitor reduced neurofibroma burden by at least as much as FDA-approved MEK inhibitors—a preclinical result published in Science Advances in 2026.
Dos veces al día, los ratones con tumores nerviosos NF1 recibieron una dosis oral de BI6674. En el modelo desarrollado por el equipo de Nancy Ratner en Cincinnati Children's, el inhibidor de KRAS redujo la carga de neurofibromas al menos tanto como los inhibidores de MEK aprobados por la FDA, según un resultado preclínico publicado en Science Advances en 2026.
NF1 causes Schwann cell tumors called neurofibromas to grow within peripheral nerves. It affects about one in every 2,500 to 3,000 newborns, while about 100,000 to 120,000 people of all ages live with an NF diagnosis in the United States. Most people have mild symptoms and live a normal lifespan, but tumors in the brain, nerve tumors that block airways, or tumors in other critical locations can cause severe risks. About 8% to 13% of patients develop malignant peripheral nerve sheath tumors, and about 250 people a year in the United States die from NF1.
La NF1 provoca el crecimiento dentro de los nervios periféricos de tumores de células de Schwann llamados neurofibromas. Afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 a 3.000 recién nacidos, mientras que en Estados Unidos viven con un diagnóstico de NF entre 100.000 y 120.000 personas de todas las edades. La mayoría presenta síntomas leves y tiene una esperanza de vida normal, pero los tumores cerebrales, los tumores nerviosos que bloquean las vías respiratorias u otros tumores situados en lugares críticos pueden causar graves riesgos. Entre el 8 % y el 13 % de los pacientes desarrolla tumores malignos de la vaina nerviosa periférica, y unas 250 personas mueren cada año en Estados Unidos a causa de la NF1.
The researchers used genetically engineered Dhh-Cre;Nf1 fl/fl mice to test the idea that KRAS is a vulnerability in established tumors. KRAS normally acts like an on-off switch for nerve growth; when Schwann cells lack Nf1, the protein plays a dominant role in tumor formation. BI6674 blocked KRAS, reduced the tumor burden and changed immune-cell behavior in the tumor microenvironment. That result matters because MEK inhibitors, including selumetinib and mirdametinib, have helped many patients but leave about 30% with no response, while tumor shrinkage is rarely greater than 20% and ongoing treatment can bring dose-limiting toxicities.
Los investigadores utilizaron ratones Dhh-Cre;Nf1 fl/fl modificados genéticamente para poner a prueba la idea de que KRAS es una vulnerabilidad en los tumores ya establecidos. KRAS actúa normalmente como un interruptor de encendido y apagado del crecimiento nervioso; cuando las células de Schwann carecen de Nf1, la proteína desempeña un papel dominante en la formación de tumores. BI6674 bloqueó KRAS, redujo la carga tumoral y modificó el comportamiento de las células inmunitarias en el microambiente tumoral. El resultado es relevante porque los inhibidores de MEK, incluidos selumetinib y mirdametinib, han ayudado a muchos pacientes, pero dejan a alrededor del 30 % sin respuesta, mientras que la reducción de los tumores rara vez supera el 20 % y el tratamiento continuo puede provocar toxicidades que limitan la dosis.
The mouse study also found no hypertrophy, hyperplasia or tumor formation in the nerve roots, dorsal root ganglia and peripheral nerves examined after treatment—not even in old mice aged 25–30 months. Because KRAS inhibitors act at a different point in the disease pathway, they may cause fewer severe side effects than MEK inhibitors, but that remains to be tested in people. The drugs could become an alternative for patients who tolerate MEK inhibitors poorly, or potentially be combined with them.
El estudio en ratones tampoco encontró hipertrofia, hiperplasia ni formación de tumores en las raíces nerviosas, los ganglios de las raíces dorsales y los nervios periféricos examinados tras el tratamiento, ni siquiera en ratones viejos de 25–30 meses. Como los inhibidores de KRAS actúan en un punto diferente de la vía de la enfermedad, podrían causar menos efectos secundarios graves que los inhibidores de MEK, pero esto todavía debe probarse en personas. Los fármacos podrían convertirse en una alternativa para los pacientes que toleran mal los inhibidores de MEK o, potencialmente, combinarse con ellos.
For patients and families, the near-term consequence is a stronger research option, not a new treatment yet. Human clinical trials must determine the right dosing schedule, especially for growing children, and show whether benefits last as long in people as they did in mice. BI6674 may not be the only or best KRAS inhibitor for human use, so Ratner's team plans to test other compounds as well.
Para los pacientes y sus familias, la consecuencia a corto plazo es una opción de investigación más sólida, no un nuevo tratamiento todavía. Los ensayos clínicos en humanos deben determinar el régimen de dosificación adecuado, especialmente para los niños en crecimiento, y demostrar si los beneficios duran tanto en las personas como en los ratones. BI6674 podría no ser el único inhibidor de KRAS ni el mejor para uso humano, por lo que el equipo de Ratner también planea probar otros compuestos.